Skip to content

Białko X wirusa zapalenia wątroby B promuje inwazję komórek nowotworowych poprzez indukowanie ekspresji metaloproteinazy-1 w postaci błonowej i ekspresji cyklooksygenazy-2

2 miesiące ago

706 words

Rak wątrobowokomórkowy jest silnie związany z przewlekłą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i ma złe rokowanie z powodu przerzutów wewnątrzwątrobowych. HBx jest często jedynym białkiem HBV wykrytym w wątrobowych komórkach nowotworowych; jednak jak dotąd nie ustalono jego udziału w inwazji nowotworów i przerzutach. W tej pracy pokazujemy, że HBx wzmaga inwazję komórek nowotworowych, zarówno in vivo, jak i in vitro. Zwiększona zdolność inwazyjna indukowana przez HBx jest mediowana przez regulację w górę ekspresji metaloproteinazy macierzy-błonowej typu (MT1-MMP), która z kolei aktywuje metaloproteina-zę-2 macierzy. Indukcja zarówno ekspresji MT1-MMP, jak i inwazji komórek przez HBx jest zależna od aktywności cyklooksygenazy-2 (COX-2). Ponadto, HBx podwyższa ekspresję COX-2, w której pośredniczy transkrypcyjna aktywacja promotora genu COX-2 w czynniku jądrowym zależnego od aktywowanego zależnego od komórek T (zależnego od NF-ATa). Wyniki te demonstrują zdolność HBx do promowania inwazji komórek nowotworowych poprzez mechanizm obejmujący regulację w górę MT1-MMP i COX-2 i dostarczają nowego wglądu w mechanizm działania tego wirusowego białka i jego udział w przerzutach nowotworowych i nawrotach raka wątrobowokomórkowego. . Wprowadzenie Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie i często jest ostatecznym powikłaniem przewlekłej zapalnej i zwłóknionej choroby wątroby (1). Leczenie HCC jest paliatywne, a długotrwałe przeżycie jest rzadkie. Przerzuty do wątroby są główną przyczyną nawrotów HCC i złego rokowania po resekcji guza (1). Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) jest silnie związane z rozwojem marskości i HCC (1, 2). Po integracji DNA HBV z genomem gospodarza ekspresja wirusowego białka HBx ulega deregulacji i nadal występuje w transformowanych hepatocytach, nawet przy braku jakiegokolwiek innego markera wirusowego (2, 3). Większość wysiłków w badaniu roli HBx w rozwoju HCC skupiła się na jego zaangażowaniu w genezę nowotworów wątroby. Pod tym względem HBx jest w stanie indukować HCC sam lub w synergii z c-myc lub chemicznymi czynnikami rakotwórczymi u myszy transgenicznych (4. 6). HBx aktywuje kilka szlaków transdukcji sygnałów, które prowadzą do regulacji transkrypcji szeregu genów komórkowych, w tym czynników wzrostu i angiogenezy oraz onkogenów (2, 7). Ponadto, HBx promuje progresję cyklu komórkowego, dezaktywuje regulatory wzrostu negatywnego, takie jak p53, i ułatwia gromadzenie się mutacji DNA przez zakłócanie mechanizmów naprawy DNA (2). HBx może także zakłócać sygnały apoptotyczne, co prowadzi do przeżycia komórek nowotworowych, chociaż kwestia ta pozostaje kontrowersyjna (2, 8). Nie ustalono jednak możliwej roli HBx w późnych stadiach progresji i przerzutów guza. Rozprzestrzenianie się guza pierwotnego do wtórnego miejsca przerzutowego wymaga, aby komórki nowotworowe mogły degradować otaczający ECM i atakować naczynia limfatyczne i krwionośne. Metaloproteinazy matrycowe (MMP) pośredniczą w przebudowie ECM i biorą udział w różnorodnych procesach patofizjologicznych, w tym w przerzutach nowotworowych (9). Degradację kolagenu IV, głównego składnika blaszki podstawowej, osiąga się za pomocą specyficznych MMP znanych jako żelatynazy (MMP-2 i MMP-9). MMP-2 / żelatynaza A jest wydzielana jako proenzym aktywowany na powierzchni komórki przez metaloproteina-zę z matrycą typu (MT1-MMP) (9). Ekspresja MT1-MMP i aktywacja MMP-2 są związane z inwazją guza i przerzutami i mogą być indukowane przez różne bodźce (9. 11). Interesujące jest to, że ostatnio wykazano, że ekspresję MT1-MMP i aktywację MMP-2 można regulować za pomocą aktywności cyklooksygenazy-2 (12). Cyklooksygenazy (COX) pośredniczą w syntezie prostaglandyn z arachidonianu (13). COX-1 wykazuje konstytutywną ekspresję w różnych typach komórek i bierze udział w homeostatycznej funkcji prostaglandyn. Przeciwnie, ekspresja COX-2 może być indukowana przez szereg mitogennych, zapalnych i pro-onkogennych bodźców i odgrywa kluczową rolę w różnych procesach, w tym początku odpowiedzi zapalnej, mitogenezy, angiogenezy i progresji guza i przerzuty (13). W tym kontekście, COX-2 ulega ekspresji w kilku rakach, w tym HCC, i nadekspresja tego enzymu u myszy transgenicznych jest wystarczająca do wywołania onkogenezy (13-15). Ponadto stwierdzono silną korelację między stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) a zmniejszoną częstością występowania różnych nowotworów (13). W tym badaniu opisujemy zdolność HBx do indukowania inwazji komórek nowotworowych, zarówno in vivo, jak i in vitro
[patrz też: guz jelita grubego rokowania, wkładki higieniczne dla mężczyzn, pharmaceris h stimupurin ]
[więcej w: metaloproteinazy, stomadent wrocław, gorące szesnastki ]