Skip to content

Chromosomalne rearanżacje i mikroRNA: nowy związek nowotworowy z implikacjami klinicznymi ad 5

1 miesiąc ago

744 words

Dalsze szczegółowe badania delecji 13q14.3 wykazały, że zarówno członkowie skupiska miRNA, miR-15a i miR-16-1, są usuwani lub obniżani w około 68% przypadków CLL w porównaniu ze zdrowymi dawcami (32). Co więcej, rzadka mutacja obniżająca ekspresję tych genów została zidentyfikowana u dwóch pacjentów z CLL, w tym u jednej z rodzin z osobami z CLL i rakiem piersi, i stwierdzono, że jest ona związana z utratą prawidłowego allelu w komórkach białaczkowych (68). . Wykazano, że poziomy zarówno miR-15, jak i miR-16 są odwrotnie skorelowane z ekspresją białka BCL-2, a represja BCL-2 przez te miRNA indukuje apoptozę w komórkach białaczkowych (61). Silnie wspierając udział mutacji miR-16 w predyspozycjach nowotworowych, ostatnie badania wykazały, że u myszy NZB (model dla ludzkiej CLL) region syntezy z myszą D14mit160 jest ludzkim regionem 13q14, który zawiera miR-15a / miR- 16-1. Sekwencjonowanie DNA wielu tkanek NZB zidentyfikowało mutację punktową w tym samym 3. sekwencja flankująca miR-16-1 zidentyfikowana w ludzkich CLL, których nie było w innych szczepach, w tym najbliższy sąsiad, NZW. Poziomy miR-16 były obniżone w tkance limfoidalnej NZB, a egzogenny miR-16 dostarczony do złośliwej linii komórkowej B-1 NZB powodował zmiany w cyklu komórkowym i zwiększoną apoptozę. Połączenie kompleksu miR-15a / miR-16-1 z rozwojem CLL w tym spontanicznym modelu myszy sugeruje, że zmieniona ekspresja tych genów jest zmianą molekularną w CLL (69). Rozszerzając spektrum nowotworów, w których te geny działają jako TSG, stwierdzono, że ta sama grupa genów uległa obniżeniu w raku piersi (70). Badania funkcjonalne przeprowadzone na liniach komórek nowotworowych wykazały, że miR-16 negatywnie reguluje wzrost komórkowy i progresję cyklu komórkowego. Transkrypty obniżone miR-16y zostały wzbogacone o geny, których wyciszanie przez małe interferujące RNA powoduje akumulację komórek w G0 / G1. Jednoczesne wyciszanie tych genów było bardziej skuteczne w blokowaniu progresji cyklu komórkowego niż zakłócenie pojedynczych genów. Tak więc, miR-16 koordynuje koordynację celów, które mogą działać wspólnie, kontrolując progresję cyklu komórkowego (71) (Figura 1). miR-21 i miR-155 jako paradygmaty dla onkogennych miRNA Jedyne miRNA, które uległo nadmiernej ekspresji w jakimkolwiek rodzaju analizowanego guza litego (nowotwory trzustki, okrężnicy, płuca, prostaty, żołądka i gruczołów dokrewnych, glejakom i mięśniakomię macicy) to miR -21 (70, 72. 74). Gen ten znajduje się w 3. UTR genu białka wakuoli błonowego białka (VMP1) na chromosomie 17q23.2, regionie często spotykanym zamplifikowanym w nerwiakach zarodkowych i raku sutka, okrężnicy i płuc. Powalenie miR-21 w liniach komórkowych glejaka indukuje apoptozę, w której pośredniczy kaspaza, dodatkowo wspierając onkogenną rolę tego miRNA (75). miR-21 wywiera swoją funkcję rakotwórczą przynajmniej częściowo poprzez celowanie na fosfatazę i homolog tensyny (PTEN, zmutowany w wielu zaawansowanych rakach), TSG, który normalnie hamuje przeżycie i aktywność promującą wzrost sygnalizacji PI3K (76) (Figura 1). Aby lepiej ocenić rolę miR-21 w nowotworzeniu, badania na komórkach raka sutka MCF-7 transfekowane oligonukleotydami anty-miR-21 wykazały, że zarówno wzrost komórek in vitro, jak i wzrost guza w modelu heteroprzeszczepu myszy były tłumione. Co więcej, to zahamowanie wzrostu komórek za pośrednictwem anty-miR-21. Wiąże się ze zwiększoną apoptozą i zmniejszoną proliferacją komórek, co może być częściowo spowodowane obniżeniem poziomu antyapoptotycznego BCL-2 w komórkach nowotworowych traktowanych anty-AmyR-21 (77). . Dalsze wzmocnienie onkogennej roli tego miRNA w raku sutka, miR-21 okazało się celować w TSG tropomiozynę (TPM1), a nadekspresja TPM1 w komórkach raka sutka MCF-7 hamowała wzrost niezależny od zakotwiczenia. Wszystkie te dane razem sugerują, że obniżenie poziomu TPM1 przez miR-21 może wyjaśniać, przynajmniej częściowo, dlaczego supresja miR-21 może hamować wzrost guza (78). Wyraźny dowód, że deregulacja pojedynczego genu miRNA może prowadzić do raka została dostarczona z identyfikacją proliferacji komórek preAB i białaczki limfoblastycznej / wysokogatunkowego chłoniaka u myszy transgenicznych miR-155 (79). Ten miRNA jest często nadeksprymowany w kilku nowotworach krwiotwórczych i litych (70, 80. 82). Ta szeroko rozpowszechniona deregulacja raka sugeruje kluczową rolę tego miRNA w komórkach ssaków, a w rzeczywistości, poprzez generowanie myszy z nokautem, okazało się, że miR-155 jest niezbędny dla prawidłowej funkcji odpornościowej (83) i regulacji odpowiedzi centrum rozrodczego (84). ). miRNA i predyspozycje do raka: brak połączenia. Predyspozycje nowotworowe były badane przez tysiące grup naukowych, ale pozostajemy nieświadomi podstaw genetycznych w większości rodzinnych przypadków
[podobne: mleko kokosowe właściwości, przychodnia pruszcz gdański, kiedy szczepić na pneumokoki ]
[patrz też: maxi3vena opinie, boję się jeździć samochodem, pekajace piety ]