Skip to content

Chromosomalne rearanżacje i mikroRNA: nowy związek nowotworowy z implikacjami klinicznymi ad 6

1 miesiąc ago

697 words

miRNA są idealnymi kandydatami do genów predyspozycji do raka, ponieważ działają w bardzo szczególny sposób: mała zmienność w ekspresji określonego miRNA ma wpływ na dziesiątki lub setki docelowych mRNA, z możliwymi konsekwencjami funkcjonalnymi. Dlatego odziedziczone różnice w ekspresji miRNA mogą stanowić podstawę predyspozycji do różnych rodzajów rodzinnych raków o nieznanej patogenezie, takich jak rodzinne CLL lub rodzinne raki prostaty (5). Kilka wskazówek na korzyść tej hipotezy zostało odkrytych w krótkim czasie, odkąd odkryto związek między miRNA i rakami (32). Na przykład stwierdzono mutację pierwotnego transkryptu miR-16 u pacjenta z rodzinną CLL i rodzinnym rakiem piersi i wykazano, że indukuje niższą ekspresję genu (68). Połączenie mutacji miR-15a / miR-16-1 i rozwój choroby podobnej do CLL w spontanicznym modelu myszy sugeruje, że zmieniona ekspresja miR-15a / miR-16-1 jest prawdopodobną główną zmianą CLL (69). Ostatnie dane dodatkowo potwierdzają rolę miRNA jako potencjalnych genów dla ryzyka raka i sugerują, że miRNA mogą być odpowiedzialne za podatność na guzy lite (85). Porównując pozycje genomu mysich loci wrażliwości nowotworu z mysimi miRNA, stwierdzono statystycznie istotne powiązanie między lokalizacją chromosomu miRNA i loci wrażliwości na raka myszy, które wpływają na rozwój guzów litych. Ponadto zidentyfikowano różne wzorce flankujących sekwencji DNA dla kilku miRNA zlokalizowanych w locus podatności lub w ich pobliżu, w szczepach wsobnych z różnymi podatnościami na nowotwory (85). Oczywiście, dalsze klonowanie ncRNA zlokalizowanych w chromosomalnych punktach przerwania będzie identyfikować nowe geny ncRNA zaangażowane w raka, podczas gdy analizy sprzężeń w dużych rodzinach dotkniętych rakiem zaoferują ostateczny dowód zaangażowania miRNA jako genów predysponujących do raka. Nieprawidłową ekspresję miRNA w nowotworach można wykorzystać klinicznie. Identyfikacja translokacji chromosomalnych i innych nieprawidłowości genomowych ma wyraźne znaczenie diagnostyczne i prognostyczne (5, 8). W niedalekiej przyszłości można będzie opisać więcej przykładów powiązań między niektórymi nowotworami ludzkimi a zmianami w loci miRNA. Identyfikacja zmian, które mogą wpływać na loci miRNA za pomocą różnych technik cytogenetycznych, może być pomocna w diagnozowaniu lub prognozowaniu. Na przykład, delecje lub translokacje obejmujące locus miR-15a / miR-16-1 w 13q14.3 u pacjentów z CLL (łatwo wykrywalne przez cytogenetykę) mogą wskazywać na dobre rokowanie, ponieważ delecje 13q14 są związane z najdłuższym interwałem bez leczenia ( 86). Z drugiej strony, profilowanie próbek CLL może identyfikować regulację w dół członków rodzin miR-29 i miR-181, ostatnio wykazano, że celują w TCL1 OG, którego nadekspresja jest związana ze złym rokowaniem (87). W ten sposób profilowanie miRNA może stanowić dobry wskaźnik dyskryminacji pomiędzy pacjentami z obiecującym rokowaniem a tymi o złym rokowaniu. Dalsze wzmocnienie tego punktu, wspólny podpis tylko 13 miRNA z około dwustu może rozróżnić dwa różne typy CLL (68). Opracowanie nowych markerów miRNA w najbliższej przyszłości będzie stanowić jeden z głównych celów w medycynie molekularnej, ponieważ profile ekspresji miRNA lepiej klasyfikują słabo zróżnicowane guzy w porównaniu z klasyfikatorami opartymi na mRNA (wyrażonymi w oparciu o znaczniki sekwencyjne) (88). Co więcej, odciski palców miRNA swoiste dla raka zostały zidentyfikowane w każdym typie analizowanego guza, łagodnego lub złośliwego, w tym w raku piersi (44), pierwotnym glejaku (72), raku wątrobowokomórkowym (89), brodawkowatym raku tarczycy (90, 91), raku płuc (70, 92, 93), raka żołądka, raka okrężnicy (94, 95), gruczołów wewnątrzwydzielniczych trzustki (70), gruczolaków przysadki (96) i mięśniaków macicy (74). miRNA jako nowy cel terapii genowej Potencjał do stosowania miRNA i / lub ich antysensownych inhibitorów w leczeniu nowotworów został niedawno przewidziany; nie rozpoczęto ani nawet nie zaplanowano badań klinicznych. Specyficzne dla pacjenta leki. mogą być zaprojektowane w przyszłości u osób, u których występują nieprawidłowości w genach miRNA w ich nowotworach. miRNA mogą być celem terapii, ponieważ stłumienie nadekspresjonowanych miRNA lub ekspresja wyciszonych miRNA w komórkach nowotworowych może przyczynić się do zabijania nowotworów. Obecnie badanych jest kilka nowych środków leczniczych (ryc. 4). Wśród nich są kwasy nukleinowe, które są antysensowne dla sekwencji miRNA określanej jako oligonukleotydy anty-mRNA (AMO)
[więcej w: luxmed mehoffera, olej lniany budwigowy oleofarm, pytania do złotych myśli ]
[więcej w: mediq legionowo cennik, pytania do złotych myśli, luxmed mehoffera ]