Skip to content

Chromosomalne rearanżacje i mikroRNA: nowy związek nowotworowy z implikacjami klinicznymi ad

1 tydzień ago

675 words

Ten przykład dalej dowodzi, że istnieje interakcja między ncRNA i genami kodującymi białka (PCG) w patogenezie ludzkich nowotworów. Przyczyny zaburzonej ekspresji miRNA: mieszanka zaburzeń chromosomowych, epigenomika i przetwarzanie Znaczna ilość dowodów potwierdza propozycję, że co najmniej niektóre pospolite miejsca chromosomalne (FRA) predysponują do niestabilności DNA w komórkach nowotworowych (30, 31). Rzeczywiście, FRA są preferencyjnymi miejscami wymiany siostrzanej chromatydy, translokacji, delecji, amplifikacji lub integracji plazmidowego DNA i wirusów związanych z nowotworem, takich jak ludzki wirus brodawczaka. Ponad połowa genów miRNA znajduje się w regionach genomowych związanych z rakiem (CAGR), w tym w minimalnych regionach utraty heterozygotyczności (LOH) i minimalnych regionach amplifikacji, opisanych w różnych nowotworach, w tym w płucach, piersi, jajników, okrężnicy, żołądku. i rak wątrobowokomórkowy oraz białaczki i chłoniaki (7). Ponadto, patrząc na 113 FRA rozproszonych w ludzkim kariotypie, stwierdzono, że 61 miRNA znajduje się w tych samych pozycjach cytogenetycznych w obrębie FRA (7). Jeżeli lokalizacja miRNA ma związek z procesem nowotworzenia, wówczas należy zidentyfikować strukturalne lub funkcjonalne zmiany miRNA w różnych typach nowotworów. Rosnąca liczba doniesień dostarcza takich dowodów i sugeruje, że nieprawidłowa ekspresja miRNA ma zasadnicze znaczenie dla patogenezy raka (6, 29, 32. 41). Kombinacja nielosowych zaburzeń chromosomowych i innych typów zdarzeń genetycznych lub epigenetycznych może przyczynić się do obniżenia lub nadekspresji miRNA (Figura 1). Logiczne jest pytanie, dlaczego ta zależność między CAGR i miRNA ma istotne znaczenie w procesie nowotworzenia. Odpowiedź może być taka, że aberracje genomiczne w pierwotnych guzach preferencyjnie obejmują genomowe loci, w których znajdują się miRNA (7, 42). W konsekwencji klony, które zawierają aberracje genomowe w loci miRNA, mogą mieć zalety biologiczne. Kilka argumentów sugeruje, że wysoce znaczący związek między lokalizacją miRNA a aberracjami chromosomowymi lub molekularnymi genomowymi nie pozostaje bez konsekwencji. Profile ekspresji 241 ludzkich miRNA w normalnych tkankach i panelu NCI-60 linii komórkowych pochodzących od ludzkich nowotworów wykazały, że niektóre miRNA zidentyfikowane jako potencjalne GTS lub OG są zlokalizowane w CAGR, o których wiadomo, że są ważne w różnych nowotworach złośliwych (43). Ponadto, obszerne badania porównawczej hybrydyzacji genomowej opartej na macierzy wysokiej rozdzielczości na 227 ludzkich nowotworach jajnika, raku piersi i próbkach czerniaka wyraźnie dowiodły, że regiony gospodarze miRNA wykazują zmiany genomowe o wysokiej częstotliwości w ludzkim raku (42). Wzmocnienie znaczenia tych odkryć jest faktem, że zmiany kopii miRNA korelują z ekspresją miRNA. Analizy tego samego histotypu, raka przewodowego sutka, przeprowadzone przez dwie niezależne grupy przy użyciu odrębnych technik ujawniły nakładające się zestawy miRNA wyrażonych w sposób zróżnicowany (44) i zysków lub strat liczby kopii DNA (42) w porównaniu z tymi, które znaleziono w prawidłowej tkance piersi. Ostatnie dane potwierdziły istnienie epigenetycznej regulacji ekspresji miRNA. Hipometylacja DNA, hipermetylacja wysp CpG i modyfikacje histonów reprezentują epigenetyczne markery złośliwej transformacji (45). Wykazano, że miR-127, który jest osadzony na wyspie CpG wykazującej odciśnięcie u myszy, jest fizjologicznie wyrażany w prawidłowych fibroblastach, ale silnie wyciszany i / lub obniżany w komórkach rakowych. Następnie wykazano, że w tym wyciszeniu pośredniczyła hipermetylacja przypuszczalnego regionu promotora miRNA i mogła być odwrócona jedynie przez połączenie środka demetylującego DNA (5-aza-2a-deoksycytydyna) i inhibitora deacetylazy histonowej (kwas 4-fenylomasłowy). ) (46). Niedawne badania określiły profilowanie ekspresji miRNA w komórkach nowotworowych genetycznie niedoborem enzymów metylotransferazy DNA (DNMT) oraz metylacji promotora genu de novo (DNMT3B) i podtrzymującego (DNMT1) oraz zidentyfikowały miR-124a jako wyciszanie przez hipermetylację promotora . Epigenetyczna utrata tego miRNA była funkcjonalnie połączona z aktywacją kinazy cyklinowej D6 (Cdk6), czynnika onkogennego w dobrej wierze oraz z fosforylacją glejaka siatkówki TSG (47). Przetwarzanie miRNA obejmuje dużą liczbę genów i białek i tylko niektóre z nich zostały zidentyfikowane. Długie pierwotne transkrypty transkrybowane przez polimerazę II RNA są przetwarzane przez dwie rybonukleazy III. Jeden znajduje się w jądrze i nazywa się. Drosha. a drugi, zwany. Dicer ,. znajduje się w cytoplazmie
[podobne: płatki drożdżowe przepisy, sanatorium goczałkowice zdrój, naturalne przyciemnianie włosów ]
[hasła pokrewne: wyszukiwarka sanatorium nfz, naturalne przyciemnianie włosów, przychodnia pruszcz gdański ]