Skip to content

Chromosomalne rearanżacje i mikroRNA: nowy związek nowotworowy z implikacjami klinicznymi cd

1 tydzień ago

733 words

Ostateczny dupleks miRNA jest włączony do dużego kompleksu białkowego zwanego indukowanym przez RNA kompleksem wyciszania, którego rdzeń obejmuje składniki rodziny białek argonaute (48). Ostatnio odkryto, że upośledzone przetwarzanie miRNA wzmaga transformację komórkową i nowotworzenie (49). Zgodnie z tym, warunkowa delecja Dicer1 wzmaga rozwój nowotworu w wywołanym K-Ras. Mysim modelu raka płuc (49). W obszernym badaniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano, że poziom ekspresji Dicer, ale nie Drosha, zmniejszył się we frakcji raka płuc i korelował ze skróceniem przeżycia pooperacyjnego i niezróżnicowanym rakiem, co jest oznaką złego rokowania (50; 51). Jako możliwe wyjaśnienie tych wyników, ekspresja Dicer jest ograniczona do prognostycznie korzystnego, nieinwazyjnego raka oskrzelowo-pęcherzykowego (52). Translokacja chromosomów ukierunkowana na loci miRNA Pierwszy raport łączący chromosomalny punkt przerwania z genomową lokalizacją miRNA został opublikowany kilka lat temu (53) (tabela 1). Zamaskowana translokacja t (8; 17) spowodowała wysoką aktywację MYC OG: MYC z chromosomu 8 zostało obcięte na końcu pierwszego eksonu (który nie jest kodowany), a region kodujący dołączył do elementów regulatorowych genu zlokalizowanego. na chromosomie 17, zwanym BCL3 (białaczka z komórek B / chłoniak 3). Pomimo rozległych poszukiwań genomu, BCL3 pozostawał nieuchwytną jednostką aż do identyfikacji ludzkich miRNA. Piętnaście lat po początkowym odkryciu stwierdzono, że gen miR-142 znajduje się w odległości 50 nukleotydów od przerwy t (8; 17) z udziałem chromosomu 17 i MYC, co oznacza, że elementy regulatorowe tego miRNA prawdopodobnie biorą udział w nadekspresji MYC (32). Konsekwencje kliniczne były dramatyczne dla pacjenta, prowadząc do agresywnej ostrej białaczki prolimfocytowej (53). Oprócz udziału w ostrej białaczce limfocytów T (8; 17), miR-142-3p i miR-142-5p znajdują się również w minimalnym amplikonie 17q23 opisanym w raku piersi (54) oraz w pobliżu miejsca FRA17B, cel integracji HPV16 w guzach szyjki macicy (7). Tabela Przykłady translokacji z udziałem loci miRNA w nowotworach ludzkich Mimo starannego zbadania genomu niektóre nieprawidłowości chromosomowe miały nieznane cele, a mechanizmy, za pomocą których te zmiany wpływały na pewne określone zaburzenia, pozostały nieujawnione. Na przykład, nadekspresję białka BCL-2 odnotowano w wielu typach ludzkich nowotworów, w tym białaczkach, chłoniakach i rakach (55). W chłoniakach grudkowych i we frakcji rozlanych chłoniaków z komórek B stwierdzono, że mechanizm aktywacji BCL2 to translokacja t (14; 18) (q32; q21), która umieszcza gen BCL2 pod kontrolą wzmacniaczy łańcucha ciężkiego immunoglobuliny, powodując deregulację ekspresji genu (56, 57). W najczęstszej białaczce dorosłych w świecie zachodnim, przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) limfocytów B (58), złośliwe, w większości niedostępne limfocyty B z białkiem BCL-2 z nadekspresją CLL (59). Jednakże, z wyjątkiem mniej niż 5% przypadków, w których BCL2 jest zestawiony z loci immunoglobulin (60), nie wykryto żadnego mechanizmu wyjaśniającego deregulację BCL-2 w CLL. Odpowiedź na tę nierozwiązaną zagadkę pochodzi z dekady badań najczęstszego usuniętego regionu genomowego w CLL w paśmie chromosomowym 13q14.3. Wśród tych aberracji chromosomowych w (2; 13) (q32; q14) translokacji u pacjentów z CLL i małej delecji u pacjenta z CLL, obustronnym siatkówczakiem i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego zidentyfikowaliśmy lokalizację genów biorących udział w CLL (32) ( Rysunek 2 i Tabela 1). Analizując tych pacjentów, zidentyfikowano region delecyjny o długości 30 kb pomiędzy eksonami 2 i 5 genu LEU2 i stwierdzono, że klastry dwóch niekodujących genów miRNA, miR-15a i miR-16-1, znajdują się właśnie w tym region (rysunek 2) (32). W ten sposób udowodniono, że rodzina miR-15 / miR-16 negatywnie reguluje ekspresję BCL-2 i promuje apoptozę, przyczyniając się do złośliwej transformacji poprzez regulację w górę BCL-2 w komórkach CLL (61). Rycina 2 Translacja t (2; 13) (q32; q14) z udziałem miR-15a i miR-16-1 w indolentnej CLL. Pokazano genomową mapę locus 13q14.3 między markerami ALU 18 i D13S272. Egzaminy dla LEU2 / ALT1 i LEU1 są oznaczone liczbami. Brązowa strzałka oznacza pozycję genów miR-15a i miR-16-1. Zielone kółka oznaczają pozycje starterów PCR stosowanych do przeszukiwania hybrydowych klonów komórek somatycznych pochodzących z połączenia dwóch niezależnych przypadków białaczki. Zielona strzałka przedstawia pozycję punktu przerwania w CLL niosącej translokację (2; 13) (q32; q14). Zielone pudełka przedstawiają części chromosomu 13 obecne w hybrydach
[więcej w: ciasteczka z wróżbą teksty, czy da się cofnąć czas, karma dla owczarka niemieckiego ]
[przypisy: sanatorium goczałkowice zdrój, mleko kokosowe właściwości, wkładki higieniczne dla mężczyzn ]