Skip to content

Chromosomalne rearanżacje i mikroRNA: nowy związek nowotworowy z implikacjami klinicznymi czesc 4

2 miesiące ago

693 words

Delecja o wielkości 31,4 kb występowała w klonie pochodzącym od pacjenta z CLL, obustronnym siatkówczakiem i wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy. Rycina zmodyfikowana w Proceedings of National Academy of Sciences w Stanach Zjednoczonych Ameryki (32). Mechanizmy zmian miRNA przez translokacje Translokacje chromosomów zmieniają loci PCG poprzez dwa główne mechanizmy (23). Pierwszym z nich jest zestawienie elementów promotor / enhancer z jednego genu do nienaruszonego regionu kodującego innego genu, podczas gdy drugie jest rekombinacją regionów kodujących dwóch różnych genów. Ten pierwszy częściej występuje w chłoniakach z komórek B i T i białaczkach, a drugi w ludzkich białaczkach szpikowych i mięsakach tkanek miękkich. Translokacje, które zmieniają loci miRNA, można sklasyfikować analogicznie do tych mechanizmów (ryc. 3). Można postulować co najmniej pięć różnych sytuacji, z których ostatnie trzy nie zostały jeszcze zidentyfikowane w ludzkich rakach: (a) zestawienie elementów promotor / enhancer z genów miRNA z ORF PCG z nadekspresją białka [np. T (8 ; 17) (q24; q22)]; (b) przerwanie regionu interakcji między docelowym PCG a miRNA interferonowym z przerwaniem represji i nadekspresją białka (np. translokacje 12q15 z udziałem genu HMGA2); (c) zestawienie elementów promotor / enhancer z PCG do genu miRNA z nadekspresją genu niekodującego; (d) zestawienie elementów promotora / wzmacniacza z miRNA z innym genem miRNA z nadekspresją genu niekodującego (określanego jako zamiana promotora a.); i (e) fuzję genu miRNA z fuzją genu miRNA z następującą po niej produkcją. nowego. klaster koeksprymowanych lub wyrażanych w sposób niezależny miRNA. Rycina 3 deregulacja RMRNA na podstawie translokacji chromosomalnych. Opisano podstawowe mechanizmy (niektóre zidentyfikowane w próbkach pacjentów [odn. 32, 53, 62, 64, 65], inne pokazane tylko w przypadku PCG zmienionych przez translokacje) deregulacji miRNA. Po lewej stronie przedstawiono pierwotną zmianę genomu, natomiast po prawej stronie pokazano zależną konsekwencję na poziomie proteomicznym. miR, gen miRNA. Pewien interesujący mechanizm transformacji onkogennej potwierdzono niedawno w przypadku translokacji chromosomalnych z udziałem HMGA2 (62, 63). Doniesiono, że TSG let-7 tłumi HMGA2 OG, białko o wysokiej ruchliwości z właściwościami onkogennymi w łagodnych guzach mezenchymalnych i rakach płuc. Efekt był zależny od wielu stron docelowych w 3. region nieulegający translacji (3. UTR) i efekt supresji wzrostu let-7 na komórkach raka płuca został uratowany przez nadekspresję ORF HMGA2 bez 3. UTR (63). Inna grupa wykazała, że zakłócenie parowania między let-7 a HMGA2 przez translokacje zwiększyło transformację onkogenną (62). Wykazano, że translokacje chromosomalne, które uprzednio pokazały wytwarzanie skróconej wersji mRNA HMGA2 pozbawionego dopełniaczy let-7 mRNA typu dzikiego opisano w łagodnych nowotworach, raku i białaczkach. Ta zakłócona represja HMGA2 sprzyjała wzrostowi niezależnemu od zakotwiczenia, nadając poparcie dla nowego mechanizmu onkogenezy poprzez translokacje: utratę skierowanej przez miRNA represji białka kodującego białko OG (Figura 3). Inne geny miRNA znajdują się w pobliżu regionów punktu przerwania. miR-180 jest tylko kb od genu MN1 zaangażowanego w (4; 22) translokację chromosomową w oponiaku, który inaktywuje MN1 i prawdopodobnie gen miRNA umiejscowiony w tej samej pozycji. Również u pacjenta z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych wstawiono miR-125b-1 do zmienionego locus ciężkiego łańcucha immunoglobuliny, prawdopodobnie jako wczesny etap w leukemogenezie (64). Translokacje chromosomów łączące BCL-6 OG z elementami regulatorowymi miR-28 lub preferowanego partnera tłuszczaka opisano w pierwotnych chłoniakach centralnego układu nerwowego i mogą być związane z nieprawidłową hipermutacją somatyczną lub wadliwą rekombinacją przełączania klasy (65). Klaster miR-15a / miR-16-1 jako paradygmat dla miRNA supresorowych Kilka grup wykorzystało klonowanie pozycyjne w celu zidentyfikowania genu lub genów skierowanych przez delecję 13q14.3 w CLL. Obszar ponad Mb został w pełni zsekwencjonowany i scharakteryzowany szczegółowo (66) oraz opisano różne i stosunkowo duże (między 130 a 550 kb) minimalne regiony LOH (Figura 2). Do 2001 roku zidentyfikowano 11 genów i przebadano je pod kątem zmian na poziomie DNA i / lub RNA w sporadycznych i rodzinnych przypadkach CLL. Jednak szczegółowa analiza genetyczna obejmująca rozległe badania LOH, mutacji i ekspresji nie wykazała stałego zaangażowania żadnego z genów zlokalizowanych w usuniętym regionie (32, 67).
[więcej w: czy da się cofnąć czas, pharmaceris h stimupurin, gorące szesnastki ]
[podobne: zaburzenie częściowe, immunosan, ncm świętokrzyska ]