Skip to content

Chromosomalne rearanżacje i mikroRNA: nowy związek nowotworowy z implikacjami klinicznymi

2 miesiące ago

721 words

W komórkach nowotworowych występuje powszechna nieprecyzyjna ekspresja dojrzałych i / lub prekursorowych mikroRNA, ponieważ mikroRNA ulegają deregulacji w wyniku zmian chromosomalnych i innych nieprawidłowości genomicznych. Identyfikacja takich nieprawidłowości ma wyraźne znaczenie diagnostyczne i prognostyczne, i coraz częściej pojawiają się przykłady powiązań pomiędzy niektórymi ludzkimi ra- kami a modyfikacjami w loci mikroRNA. Łącznik rak-mikroRNA: stara choroba i nowo opisany mechanizm Obecnie jedna na cztery zgony w Stanach Zjednoczonych spowodowana jest rakiem (1). Dlatego każdy główny patogenetyczny, diagnostyczny lub terapeutyczny postęp może potencjalnie uratować wiele istnień ludzkich. Wraz z niedawnym odkryciem tysięcy członków klasy niekodujących RNA (ncRNA, które są genami bez znaczącej otwartej ramki odczytu [ORF]), stało się oczywiste, że złożoność genomu komórki rakowej jest znacznie większa niż oczekiwano. Obecnie rak jest uważany za złożoną chorobę genetyczną obejmującą nieprawidłowości strukturalne i ekspresyjne zarówno kodujących (2. 4), jak i niekodujących onkogenów (OG) i genów supresorowych guza (TSG) (5, 6). Dane zgromadzone w ciągu ostatnich sześciu lat wyraźnie pokazują, że zmiany w genach mikroRNA (miRNA) odgrywają kluczową rolę w inicjacji i progresji raka (Ryc. 1). Rycina zaangażowanie RMRNA w inicjację i progresję nowotworu. Zmiany w genach miRNA odgrywają kluczową rolę w patofizjologii wielu, być może wszystkich, ludzkich raków. Utrata lub amplifikacja genów miRNA została zgłoszona w różnych nowotworach, a zmienione wzory ekspresji miRNA mogą wpływać na programy cyklu komórkowego i przeżycia. Obniżeniu poziomu miRNA supresorowego towarzyszy nadekspresja onkogennych komórek docelowych PCG (zaznaczonych na niebiesko), natomiast po nadekspresji onkogennego miRNA następuje obniżenie poziomu docelowych komórek supresorowych PCG (zaznaczonych na czerwono). Dwa paradygmaty przedstawione w niniejszym przeglądzie, klaster miR-15a / miR-16-1 i miR-21, są pokazane w korelacji z ich głównymi zidentyfikowanymi celami. Genetyczna identyfikacja gorących punktów w przypadku nieprawidłowości chromosomalnych wykazała, że miRNA, mała geny ncRNA, często znajdują się w takich regionach genomu (7, 8). ncRNA mają wielkość od 19. 24 nt dla dużej rodziny miRNA, które modulują rozwój wielu organizmów, w tym ssaków, do ponad 10 000 nt dla RNA zaangażowanych w wyciszanie genów u wyższych eukariotów (9). W 1993 roku pojawiły się pierwsze opisy miRNA w Caenorhabditis elegans (10, 11). W ciągu ostatnich sześciu lat zidentyfikowano ponad 4500 miRNA u kręgowców, much, robaków, roślin i wirusów (12. 14). Naturalnie występujące miRNA mają długość 19. 24 nn odszczepioną od prekursorów szpilki do włosów o długości od 60 do 110 nt, które są wytwarzane z dużych pierwotnych transkryptów. Wiele miRNA jest zachowywanych sekwencyjnie między odległymi organizmami, co sugeruje, że te cząsteczki uczestniczą w istotnych procesach. Funkcje miRNA są bardzo zróżnicowane, od kontroli rozwoju liści i kwiatów w roślinach po modulację różnicowania linii krwiotwórczej u ssaków (15). Kilka grup ma odkryte role dla miRNA w koordynacji proliferacji komórek i śmierci komórek podczas rozwoju, jak również w odporności na stres i metabolizmie tłuszczów (12, 13, 16). Funkcjonalnie wykazano, że miRNA zmniejszają poziom wielu docelowych transkryptów i ich docelowego translacji (17). Różnice w liczbie chromosomów i aberracje strukturalne były systematycznie zgłaszane w ciągu ostatnich pięciu dekad (18). Nadmiar nielosowych nieprawidłowości chromosomowych, konsekwentnie zgłaszanych w złośliwych komórkach nowotworów krwiotwórczych i litych (19-22), ułatwia identyfikację związanych z nowotworami białek OG i TSGs (2, 23, 24). Jeden klasyczny paradygmat jest reprezentowany przez translokację t (9; 22), która jest zidentyfikowana u niemal każdego pacjenta z przewlekłą białaczką szpikową, w której duża część chromosomu 22 jest przemieszczana do długiego ramienia chromosomu 9 i bardzo mała część ten ostatni chromosom przykleja się do chromosomu 22. Jest to pierwsza opisana nieprawidłowość chromosomalna w nowotworach ludzkich (19, 25) i powoduje produkcję białka fuzyjnego kinazy tyrozynowej znanego jako BCR-ABL (26). Odkrycie, że mesylan imatynibu (Gleevec), lek hamujący tę kinazę i inne, jest wysoce skuteczny w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej, jasno udowodnił terapeutyczne znaczenie molekularnego rozcięcia nieprawidłowości kariotypu w ludzkich rakach (27). Wśród genów zależnych od ekspresji BCR-ABL jest miR-17-92, onkogenny polycistron miRNA; w komórkach BCR-ABL-dodatnich, ekspresja sześciu miRNA zawartych w klastrze jest specyficznie rozregulowana kilkakrotnie zarówno pod wpływem imatynibu, jak i interferencji RNA przeciwko białku fuzyjnemu (28)
[więcej w: joanna opozda wikipedia, karma dla owczarka niemieckiego, mleko kokosowe właściwości ]
[więcej w: ksylazyna, epiduo żel cena, joanna opozda wikipedia ]