Skip to content

Delecja fosfodiesterazy 4D u myszy skraca znieczulenie a-adrenoceptorowe, behawioralny korelator wymiotów ad 5

1 tydzień ago

40 words

Piętnaście minut po indukcji znieczulenia myszom wstrzykiwano MK-912 (1 mg / kg, podskórnie), PMNPQ (0,3 mg / kg, podskórnie) lub nośnik (PEG 60%). Czas znieczulenia oceniano przez powrót odruchu prostującego. Wyniki wyrażono jako średnie. SEM. * Znacząco inny przy P <0,05. . 2-Antagonista. W porównaniu z traktowaniem nośnikiem, MK-912 (1 mg / kg, podskórnie, kontrola pozytywna) znacząco zmniejszyło czas znieczulenia wszystkich myszy niezależnych od ich genotypu. U myszy z niedoborem PDE4D i PDE4B zmniejszenie okresu znieczulenia było podobne pod względem wielkości do obserwowanego u ich rodzeństwa z miotu typu dzikiego i heterozygotycznego (Figura 5). Inhibitor PDE4. Udział podtypów PDE4 innych niż PDE4B i PDE4D oceniano w tym modelu przez traktowanie myszy pozbawionych PDE4B- i PDE4D z inhibitorem PDE4 PMNPQ (0,3 mg / kg, podskórnie). Leczenie za pomocą PMNPQ znacznie zmniejszyło czas znieczulenia wywołanego kombinacją ksylazyny i ketaminy u myszy z niedoborem PDE4B (60%> 14%), jak również u myszy typu dzikiego (60%. 9%) i heterozygotycznych (58 % <9%) w porównaniu z ich odpowiednimi miotowymi myszami traktowanymi podłożem (Figura 5b). U myszy PDE4D, leczenie za pomocą PMNPQ również znacząco zmniejszyło czas znieczulenia indukowanego przez kombinację ksylazyny i ketaminy u myszy typu dzikiego w porównaniu z ich miotami traktowanymi podłożem (49%. 10%) (Figura 5a). Przeciwnie, czas znieczulenia nie był istotnie zmodyfikowany u myszy z niedoborem PDE4D leczonych PMNPQ w porównaniu z ich odpowiednimi miotami traktowanymi podłożem (zmniejszenie o 27%. 7%). Pośredni efekt zaobserwowano w grupie myszy heterozygotycznych PDE4D leczonych PMNPQ (średnia redukcja 36% . 10%) (Figura 5a). Omówienie Podawanie wielu inhibitorów PDE4 wiązało się ze skutkami ubocznymi nudności i wymiotów. Te wyniszczające działania niepożądane stanowią poważny problem w terapeutycznym zastosowaniu inhibitorów PDE4. W związku z tym poprawa okna terapeutycznego nowych generacji inhibitorów PDE4 stała się poważnym wyzwaniem. Poprzednio zasugerowano, że aktywność na HARBS PDE4 koreluje z efektami ubocznymi wymiotów i że, zatem, inhibitory PDE4 wykazujące zmniejszoną aktywność na tym konformerze powinny mieć osłabione efekty uboczne (13, 15, 31). Jednakże teraz wyjaśniono, że HARBS pokrywa się z holoenzymem odpowiedzialnym za katalizy PDE4 (11, 12). Alternatywnym podejściem do poprawy indeksu terapeutycznego nowych generacji inhibitorów PDE4 byłoby zaprojektowanie selektywnych inhibitorów podtypu PDE4, jeśli można wykazać, że nudności i wymioty są zależne od określonego podtypu PDE4. Niedawna demonstracja, że potencjał wymiotny inhibitorów PDE4 można ocenić u gatunków, które nie wymiotują (np. Gryzonie), otworzyła możliwość zastosowania podejścia genetycznego do oceny roli określonych podtypów PDE4 u myszy z nokautem (17, 19). Wykazano, że zdolność inhibitorów PDE4 do zmniejszania czasu trwania znieczulenia indukowanego przez schemat anestezjologiczny zależny od agonistów receptora P2-adrenergicznego (ksylazyna / ketamina) może być stosowany jako behawioralny korelat wymiotów u gatunków, które nie wymiotują (np. gryzonie) (17,19). Nasze obecne odkrycia u normalnych myszy są zgodne z tym poglądem. Jak wcześniej zaobserwowano u szczurów (19), PDE4 odgrywa kluczową rolę w znieczuleniu wywołanym aktywacją p-adrenergenu u myszy. Podawanie inhibitorów PDE4 znacząco i szczególnie zmniejszyło czas znieczulenia wywołanego kombinacją ksylazyna / ketamina. Ponadto, siła działania różnych inhibitorów PDE4 w zmniejszaniu okresu znieczulenia u myszy odzwierciedlała ich odpowiednią skłonność do wywoływania wymiotów u fretek (9). Tendencja inhibitorów PDE4 do zmniejszenia okresu znieczulenia była skorelowana z proporcją związku obecnego w mózgu w stosunku do osocza [PMNPQ, 391%. 55%; (R) -rolipram, 291%. 37%; (S) -rolipram, 114%. 20%; CT-2450, 9%. 3%]. Należy jednak zauważyć, że stężenia różnych inhibitorów PDE4 w mózgu badano pod koniec eksperymentu (1 godzina po podaniu), a nie w czasie pobudki. Dzięki łatwo przepuszczalnym dla mózgu inhibitorom PDE4 (PMNPQ, (R) -rolipram i (S) -rolipram) zdolność do skracania czasu trwania znieczulenia korelowała z mocą hamowania enzymu PDE4 i hamowania TNF-a. uwalnianie z pełnej krwi stymulowanej LPS, markera komórkowego o nieselektywnym hamowaniu PDE4 (32). CT-2450, który był silniejszy niż (R) - lub (S) -rolipram w teście enzymatycznym PDE4, był mniej aktywny w zmniejszaniu okresu znieczulenia [hasła pokrewne: pytania do zlotych mysli, gorące szesnastki, ile kalorii spalamy podczas biegania ] [hasła pokrewne: płatki drożdżowe przepisy, wyszukiwarka sanatorium nfz, naturalne przyciemnianie włosów ]