Skip to content

Delecja fosfodiesterazy 4D u myszy skraca znieczulenie a-adrenoceptorowe, behawioralny korelator wymiotów ad 6

3 tygodnie ago

742 words

Jest to prawdopodobnie związane ze słabą zdolnością do penetracji mózgu lub jego farmakokinetyką. Niemniej jednak, ponieważ bezwzględne stężenie CT-2450 w mózgu było podobne do stężenia innych badanych inhibitorów PDE4, możliwe jest, że CT-2450 dalej frakcjonuje w określonych obszarach mózgu z powodu jego ograniczonego podziału między plazmą i mózgiem. Udział różnych podtypów PDE4 w działaniu odwracającym anestezję inhibitorów PDE4 oceniano za pomocą myszy, które wykazywały niedobór PDE4D i PDE4B. Utrata odruchu prostującego po wstrzyknięciu za pomocą schematu anestezjologicznego agonistycznego a2-adrenoceptora wystąpiła u wszystkich myszy, niezależnie od ich genotypu. Ponadto, po leczeniu MK-912 zaobserwowano znaczące, niezależne od genotypu, zmniejszenie czasu trwania znieczulenia, co sugeruje obecność funkcjonalnego powierzchniowego adrenergenu 2-adrenergicznego we wszystkich grupach myszy. Podczas gdy myszy z niedoborem PDE4B, którym wstrzykiwano ksylazynę / ketaminę, miały czas trwania znieczulenia podobnego do tego u ich rodzeństwa z miotu typu dzikiego lub heterozygoty, myszy z niedoborem PDE4D miały krótszy czas snu w porównaniu z ich myszami z dzikiego typu. Jednakże nie obserwowano różnic związanych z genotypem u myszy pozbawionych PDE4D w znieczuleniu wywołanym pentobarbitalem sodu. W działaniu znieczulającym pentobarbitalu sodowego pośredniczy nie adrenergenu P2, ale raczej wzmacnianie inhibicji transmisji synaptycznej z udziałem kwasu a-aminomasłowego pośredniczonego przez GABA (29). Podsumowując, wyniki te wskazują, że PDE4D, ale nie PDE4B, ma działanie modulujące na aktywność receptora adrenergicznego. 2A, podtypu receptora odpowiedzialnego za hipnotyczny wpływ agonistów P2-adrenoreceptora (19, 33). Uważa się, że hipnotyczne działanie agonistów P2-adrenoceptorów zachodzi w locus coeruleus (30). Zarówno te rosnące, jak i malejące włókna noradrenergiczne pochodzą z tego jądra pnia mózgu, aby unerwiać OUN (34). Konsekwentnie, myszy z niedoborem PDE4D wykazywały spadek wrażliwej na roliproksynę aktywności PDE w pniu mózgu, w porównaniu z ich rodzeństwem z rodzaju dzikiego. Chociaż immunoreaktywny PDE4B wykryto w tylnym mózgu, wkład tego podtypu w całkowitą aktywność PDE musi być minimalny, ponieważ nie zaobserwowano zmian u myszy z niedoborem PDE4B. P2-adrenoceptor jest ujemnie sprzężony z cyklazą adenylanową i uważa się, że hamowanie aktywności cyklazy adenylanowej odgrywa kluczową rolę w hipnotycznym działaniu agonistów P2-adrenoceptorów (18). Zatem, poprzez podniesienie wewnątrzkomórkowych poziomów cAMP, hamowanie PDE4D może wyzwalać szereg dalszych zdarzeń kompensujących znieczulenie indukowane przez agonistów P2-adrenoceptorów. Zbadaliśmy możliwą rolę podtypów PDE4 innych niż PDE4D lub PDE4B w tym modelu przez ocenę wpływu PMNPQ (specyficzny dla pałeczki inhibitor PDE4) na czas znieczulenia wywołanego przez ksylazynę / ketaminę u myszy z niedoborem PDE4D i PDE4B i ich miotów z miotu . W przeciwieństwie do tego, co obserwowano u myszy z niedoborem PDE4B i myszy typu dzikiego PDE4D, farmakologiczne hamowanie pozostałych podtypów PDE4 u myszy z niedoborem PDE4D z PMNPQ nie miało wpływu na czas trwania znieczulenia w porównaniu z czasem traktowane myszy pozbawione PDE4D. Tak więc, te obserwacje pokazują, że hamowanie PDE4D odgrywa kluczową rolę w zmniejszeniu czasu znieczulenia obserwowanego przy użyciu inhibitora PDE4 PMNPQ. Zgadzając się z tym poglądem, interesujące jest, że farmakologiczne hamowanie wszystkich podtypów PDE4 za pomocą specyficznego dla pałeczki inhibitora PMNPQ u myszy PDE4D typu dzikiego spowodowało zmniejszenie czasu znieczulenia o wielkości zbliżonej do wielkości wytwarzanej przez pojedynczą genetykę. inaktywacja PDE4D (Figura 5). Fakt, że MK-912 był skuteczny w odwracaniu czasu trwania znieczulenia u myszy z niedoborem PDE4D, podczas gdy PMNPQ nie sugerował, że te dwa czynniki wytwarzają swoje działania farmakologiczne za pomocą różnych mechanizmów. MK-912 jest antagonistą receptora P2-adrenergicznego (27) i uważa się, że odwraca działanie znieczulające ksylazyny / ketaminy przez zastąpienie agonisty na poziomie receptora powierzchni komórki. Przeciwnie, uważa się, że inhibitor PDE4 PMNPQ działa poprzez wewnątrzkomórkowe hamowanie PDE4D, jak omówiono powyżej. Ponieważ ten konkretny podtyp jest inaktywowany u myszy z niedoborem PDE4D, nie można było zmniejszyć czasu trwania znieczulenia za pomocą PMNPQ. Niniejsze odkrycia potwierdzają kluczową rolę PDE4D w sygnalizacji adrenoreceptora P2A. Hybrydyzacja in situ mózgu szczura przy użyciu sond 35S-RNA ujawniła, że tylko mRNA a2A wykryto w locus coeruleus, dając najsilniejszy sygnał całego mózgu (35).
[patrz też: ciasteczka z wróżbą teksty śmieszne, karma dla owczarka niemieckiego, kiedy szczepić na pneumokoki ]
[przypisy: specjalistyka czechów, durszlak czy druszlak, przychodnia łucznicza szczecin ]