Skip to content

Delecja fosfodiesterazy 4D u myszy skraca znieczulenie a-adrenoceptorowe, behawioralny korelator wymiotów

2 miesiące ago

704 words

Zastosowano kombinację farmakologicznych i genetycznych podejść w celu określenia roli cyklicznej nukleotydowej fosfodiesterazy 4 (PDE4) specyficznej dla cAMP typu 4 w odwracaniu anatezji zależnej od P2-adrenoceptora, behawioralnego korelatu wymiotów u gatunków, które nie wymiotują. Wśród rodzinnych inhibitorów PDE inhibitory PDE4 zmniejszały czas trwania znieczulenia ksylazyną / ketaminą indukowaną u myszy, bez wpływu na znieczulenie pentobarbitalem. Kolejność rangowania badanych inhibitorów PDE4 wynosiła 6- (4-pirydylometylo) -8- (3-nitrofenylo) chinolina (PMNPQ)> (R) -rolipram> (S) -rolipram >> (R) -N- {4 – [1- (3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo) -2- (4-pirydylo) etylo] fenylo} N3-etylomocznik (CT-2450). Specyficzne role PDE4B i PDE4D w tym modelu badano przy użyciu myszy z niedoborem w podtypach. Myszy z niedoborem PDE4D, ale nie myszy z niedoborem PDE4B, miały krótszy czas snu niż ich rodzeństwo z miotu dzikiego przy znieczuleniu ksylazyną / ketaminą, ale nie pod wpływem wywołanego pentobarbitalem. Równocześnie, wrażliwa na rolipram aktywność PDE w pniu mózgu była zmniejszona tylko u myszy z niedoborem PDE4D w porównaniu z ich myszami z miotu typu dzikiego. Podczas gdy PMNPQ znacząco zmniejszał czas znieczulenia ksylazyną / ketaminą u myszy typu dzikiego i myszy pozbawionych PDE4B, nie wykazywał on działania u myszy z niedoborem PDE4D. Odkrycia te silnie potwierdzają hipotezę, że hamowanie PDE4D ma decydujące znaczenie dla odwracającego znieczulenie działania PMNPQ i prawdopodobnie odpowiada za wywoływanie wymiotów wywołanych przez inhibitory PDE4. Wprowadzenie Cykliczne nukleotydy cAMP i cGMP są degradowane przez co najmniej 11 rodzin fosfodiesteraz (PDE 1. 11) klasyfikowanych zgodnie z ich sekwencją genową, specyficznością substratową, regulacją biochemiczną i wrażliwością na inhibitory (1, 2). Specyficzny dla cAMP PDE4 przyciąga znaczną uwagę w leczeniu chorób zapalnych dróg oddechowych, ponieważ jego hamowanie prowadzi do osłabienia reakcji zapalnych (1, 3, 4). Jednak potencjał terapeutyczny inhibitorów PDE4 był ograniczony przez skutki uboczne nudności i wymiotów obserwowane zarówno u ludzi, jak i u różnych gatunków zwierząt po podaniu strukturalnie zróżnicowanych związków (5-9). Głównym wyzwaniem w rozwoju nowych generacji inhibitorów PDE4 jest poprawa wskaźnika terapeutycznego tej klasy związków. Enzymy PDE4 wykorzystują powszechne centrum jodu jądrowego jako rdzeń maszyny katalitycznej (10). Odwracalne wiązanie kofaktorów kationów (np. Mg2 +) powoduje obecność dwóch współistniejących konformerów, które inaczej wiążą inhibitory: holoenzym (enzym związany z Mg2 +) i apoenzym (wolny enzym) (11, 12). W przeszłości zaobserwowano, że siła niektórych inhibitorów (np. Rolipramu) na aktywność PDE odbiega od ich powinowactwa w miejscu wiązania rolipramu o wysokim powinowactwie (HARBS); doprowadziło to do wniosku, że inhibitory o zmniejszonej sile działania na HARBS mogą mieć lepszy wskaźnik terapeutyczny niż związek pierwszej generacji (13-15). Zostało teraz wyjaśnione, że HARBS odpowiada konformerowi holoenzymu odpowiedzialnemu za katalizę PDE4 (11, 12). Rodzina PDE4 składa się z czterech podtypów (PDE4A . D) i wielu wariantów splicingowych (16). Gdyby możliwe było zidentyfikowanie podtypu (ów) odpowiedzialnego za korzystne działania niepożądane związane z hamowaniem PDE4, wówczas można by opracować inhibitory selektywne względem podtypu, pozbawione tendencji do wywoływania nudności i wymiotów. Uważa się, że mechanizm odpowiedzi wymiotnej związanej z inhibitorami PDE4 jest konsekwencją hamowania PDE4 w tkankach niedocelowych (9, 13). Uważa się, że inhibitory PDE4 wytwarzają odpowiedź farmakologiczną analogiczną do hamowania presynaptycznego receptora P2-adrenoreceptora przez podwyższenie wewnątrzkomórkowych poziomów cAMP w neuronach noradrenergicznych. Dlatego też, usuwając mechanizm hamujący, uważa się, że inhibitory PDE4 modulują uwalnianie mediatorów (5-HT, substancji P, noradrenaliny) zaangażowanych w początek odruchu wymiotnego (17). Zdolność inhibitorów PDE4 do odwracania anestezji z udziałem agonistów P2-adrenoreceptora pośredniczy w potwierdzeniu postulatu, że inhibitory te wykazują działanie podobne do działania antagonistów P2-adrenergicznych (17. 19). W obecności inhibitora PDE4 zmniejszono odsetek zwierząt wykazujących utratę odruchu prostującego, a czas trwania znieczulenia skrócono (17. 19). Wykazano ponadto, że ocena efektu odwracającego anestezję inhibitorów PDE4 jest nowym sposobem oceny potencjału wymiotnego tej klasy związków u gatunków, które nie wykazują odruchów wymiotnych (np. Gryzoni) (19). Obserwacje wykonane na szczurach wskazują, że model ten jest funkcjonalnie zależny od PDE4, specyficznego dla znieczulenia agonistą P2-adrenoceptora i związanego z wymiotami wywołanymi przez inhibitory PDE4 (19).
[przypisy: karma dla owczarka niemieckiego, wyszukiwarka sanatorium nfz, ciasteczka z wróżbą teksty śmieszne ]
[więcej w: maxi3vena opinie, boję się jeździć samochodem, pekajace piety ]