Skip to content

Nowa obsada dla nowej ery: ponowne opracowanie leków przedklinicznych na raka ad 5

3 miesiące ago

740 words

Odwrotnie, w oparciu o względy etyczne, tylko pacjenci z guzami opornymi na kilka linii leczenia są włączani do badań klinicznych fazy I i fazy II. Różnice te mogą prowadzić do błędów w interpretacji i przewidywania reakcji na leki. Co więcej, większość zapisanych pacjentów cierpi na zaawansowaną chorobę przerzutową w miejscach na wielu narządach, która jest niedostatecznie modelowana w PDX i GEM. Ta niekonsekwencja dodatkowo wpływa na nowatorską ocenę związku raka u różnych gatunków. Wreszcie, podczas gdy tolerancja u ludzi na leki przeciwnowotworowe poprawia się dzięki kilku rodzajom leków wspomagających, te dodatki są rzadko podawane myszom. To, czy nieobecność modelowanych interakcji między lekami ma pierwszorzędne znaczenie, pozostaje nadal zagadką nawet dzisiaj. Jednak ostatnie badania in vivo sugerują, że obawy te mogą być niewielkie, ponieważ wskaźniki odpowiedzi na leczenie w modelach myszy ściśle odzwierciedlają te w klinice (8, 9). Ocena odpowiedzi terapeutycznej. Ocena skuteczności leczenia stanowi rdzeń każdego badania interwencji lekowej. Pomimo znaczenia równoległych cech badań przedklinicznych i klinicznych, identyczne. Kryteria sukcesu. są często lekceważone w mysich eksperymentach. Podczas gdy całkowite zatrzymanie wzrostu nowotworu po leczeniu przeciwnowotworowym przekłada się na minimalny sukces kliniczny. (przy bardziej pożądanej regresji nowotworu), proste zmniejszenie wzrostu nowotworu w badaniach przedklinicznych uważa się za skuteczne pod warunkiem uzyskania istotności statystycznej. Klasycznie, kurczenie się guza odzwierciedla skuteczność po terapii cytotoksycznej, ponieważ związki te hamują podział komórek. Obserwacje te doprowadziły do opracowania standaryzowanych na skalę międzynarodową klinicznych kryteriów oceny odpowiedzi na guzy lite (RECIST), które opierają się na zmianach wielkości docelowej zmiany patologicznej (63). Zgodnie z powyższym, najszerzej stosowanymi technikami oceny guza po leczeniu cytotoksycznym u pacjentów są nieinwazyjne metody obrazowania, takie jak PET, MRI i / lub CT. Chociaż parametry i biomarkery stosowane do ilościowego określania odpowiedzi na leczenie u myszy i ludzi powinny być testowalne i odpowiednie w obu ustawieniach, zaawansowane technologie obrazowania dla małych zwierząt nie zawsze są dostępne lub dostępne. Molekularnie ukierunkowane związki przeciwnowotworowe, nie ukierunkowane na maszynerię podziału komórkowego, często wywierają działanie cytostatyczne, co powoduje stabilizację nowotworu bez indukcji kurczenia się guza (64). Funkcjonalne zmiany metaboliczne zamiast dynamiki masy guza są zatem preferowanymi parametrami odpowiedzi dla tych typów leków. Chociaż skany PET dają wystarczającą dokładność do oceny odpowiedzi na leczenie, ich koszt i dostępność są zaporowe dla badań na myszach. Alternatywnie, obrazowanie optyczne w fluorescencji (65, 66) i bioluminescencji (67, 68) można zastosować do oceny efektów działania leków. Modyfikacja genetyczna komórek docelowych w celu ekspresji lucyferazy lub białka fluorescencyjnego jest nieunikniona i ma zastosowanie do hodowli PDX ex vivo przez krótki czas (np. Białaczka, glejak wielopostaciowy) (69, 70). Chociaż obrazowanie oparte na fluorescencji daje możliwość jednoczesnego monitorowania kilku różnych białek fluorescencyjnych, słaba penetracja tkanki o kilka milimetrów ogranicza jego zastosowanie do modeli GEM z powierzchownie rosnącymi nowotworami (np. Chłoniakiem) (71, 72). Dla porównania, bioluminescencja, w której pośredniczy lucyferaza, ma lepszą penetrację tkanki i jest stosowana w modelach GEM z głęboką lokalizacją guza (73, 74). Odpowiednia ocena skuteczności leku to nie tylko kwestia pomiaru odpowiedzi, ale także zależy od optymalnego czasu pomiaru i odpowiednich punktów końcowych. Nowe środki celowane różnią się znacznie od tradycyjnych środków cytotoksycznych pod względem schematów podawania i dróg oraz profili toksyczności. Do istotnych różnic należą codzienne stosowanie doustne versus cykliczne podawanie dożylne i toksyczność niehematologiczna (np. Układ sercowo-naczyniowy, pozycje 75, 76, żołądkowo-jelitowe, pozycja 77, skórna, pozycja 78 lub nerek, pozycja 79) w porównaniu z toksycznością hematologiczną. W związku z tym metodologia wczesnych badań klinicznych opracowanych dla środków ukierunkowanych na maszynerię podziału komórkowego może nie być odpowiednia do oceny różnych docelowych związków. Badania kliniczne często oceniają całkowity czas przeżycia uczestniczących pacjentów; tłumaczeniem tego kryterium skuteczności jest śmiertelność u myszy. To przypuszczenie może wprowadzać w błąd z kilku powodów. U ludzi rozsiew przerzutowy guza pierwotnego uważa się za główną przyczynę zgonu z powodu raka (80); jednak tylko kilka modeli PDX i GEM podsumowuje tę cechę ludzkiej neoplazji. Ponadto w badaniach przedklinicznych zwykle brakuje szczegółowej oceny potencjalnych działań toksycznych wywołanych przez badany związek, co może być kolejnym mechanizmem umieralności u myszy, a nie zaawansowanym obciążeniem nowotworem.
[hasła pokrewne: sanatorium goczałkowice zdrój, ncm świętokrzyska, immunosan ]
[więcej w: immunosan, ncm świętokrzyska, maxi3vena opinie ]