Skip to content

Nowa obsada dla nowej ery: ponowne opracowanie leków przedklinicznych na raka ad 6

2 tygodnie ago

718 words

Tak więc podstawowe przyczyny prowadzące do ogólnych danych dotyczących przeżycia różnią się znacznie między badaniami przedklinicznymi i klinicznymi. Ostatnie doniesienia z obszernej serii przedklinicznych badań przypadków przeprowadzonych w dwóch wysoko zwalidowanych modelach GEM z mutacją Kras sugerują również, że przetrwanie bez progresji może być lepiej kwalifikowane do prognozowania wyników (9). Akt Nawet jeśli obsada i scenariusz są optymalne, sam akt może się nie udać. Kolejna poważna blokada rozwoju leków przeciwrakowych. określenie najdokładniejszego reżimu leczenia podczas badań przedklinicznych. Obecnie nie ma satysfakcjonującego rozwiązania tego problemu. Chociaż zidentyfikowaliśmy model GEM jako bliski model ludzkich nowotworów złośliwych, różnice specyficzne dla poszczególnych gatunków pozostają, a zatem utrudniają przyjęcie założeń dotyczących skutecznych schematów dawkowania. Walidowane biomarkery PD odgrywają coraz większą rolę w badaniach klinicznych fazy I (81), co sugeruje, że mogą one również pomóc w opracowaniu badań przedklinicznych i zdefiniowaniu biologicznie aktywnej dawki w badaniach klinicznych fazy II. Ta potencjalna zmiana paradygmatu ma jeszcze wyraźniejszy wpływ na wynikowe toksyczności. Popularność biomarkerów PD wiąże się z pojawieniem się dodatkowych molekularnie ukierunkowanych środków, które nie wymagają maksymalnej dawki tolerowanej. Dzienne doustne podawanie tych środków, w przeciwieństwie do okresowego dożylnego podawania środków cytotoksycznych, może wywoływać chroniczne toksyczności, które są trudne do oszacowania. Podczas gdy toksyczność ograniczająca dawkę jest obecnie oceniana po jednym cyklu leczenia w badaniach fazy I, ten okres czasu może być niewystarczający do oceny tolerancji nowych docelowych związków. W celu modelowania skutków systematycznych przewlekłej molekularnie ukierunkowanej modulacji, Barbacid i współpracownicy genetycznie unieczynnili docelowe geny w całym ciele modeli raka gruczołowego płuca GEM (Mariano Barbacid, komunikacja osobista, i ref. 82). Pomimo znacznych wysiłków hodowlanych, to eksperymentalne ustawienie umożliwia analizę potencjalnych terapii skojarzonych kilku leków celowanych. Jednak ramy czasowe wymagane do ujawnienia szkodliwych skutków ubocznych w tych modelach wciąż nie są znane, co pokazuje, dlaczego próby przedkliniczne czasami oferują przekonujące dane, które nie mieszczą się w klinice. Niedawno zaobserwowano przypadek nieoczekiwanego translacji u pacjentów z rozpoznaniem gruczolakoraka przewodowego trzustki i doświadczalnie leczonych gemcytabiną i saridegibem (IPI-926). Saridegib hamuje Smoothened, składnik szlaku sygnałowego hedgehog, i powoduje zmniejszenie liczby tkanek podścieliska związanych z guzem (83). Badania przedkliniczne wykazały, że ta kombinacja leków znacząco wydłuża czas przeżycia u myszy z nowotworem (84); jednak Infinity Pharmaceuticals wstrzymało badanie kliniczne fazy II (NCT01130142), ponieważ analizy pośrednie wykazały gorszy czas przeżycia w ramie badania eksperymentalnego. W wyniku szczegółowej ponownej analizy uzyskano kilka kluczowych różnic pomiędzy przedklinicznymi i klinicznymi strukturami badawczymi i doprowadzono do hipotezy, że czynnik może wywoływać różne efekty w schemacie leczenia przewlekłego w porównaniu z ostrym. Kolejne eksperymenty postkliniczne na myszach z wczesnym stadium choroby wykazały, że długotrwałe, ciągłe celowanie Smoothened indukuje bardziej agresywny fenotyp i zmniejsza ogólne przeżycie (Kenneth P. Olive, komunikacja osobista). Aktualne badania kliniczne Ponieważ szybkie tłumaczenie nowatorskich terapii celowanych stanowi poważne wąskie gardło we współczesnym rozwoju przeciwnowotworowym, pilnie potrzebne są innowacyjne koncepcje. Równoległa realizacja badań klinicznych przedklinicznych i ludzkich I / II fazy na myszach daje taką możliwość (8, 11). Siła projektu współ-klinicznego badania, oprócz zastosowania modeli GEM, została początkowo wykazana przez przekształcenie wcześniej śmiertelnej ostrej białaczki promielocytowej w uleczalną chorobę (11). Z naszego doświadczenia wynika, że ko-kliniczne badanie oceniające odpowiedź na leczenie u myszy z gruczolakowatym gruczolakowatym rakiem płuc ujawniło dane dotyczące odpowiedzi predykcyjnej w zaledwie dziewięć miesięcy (8). Wartościowe odkrycia w czasie rzeczywistym z dużo szybciej rozwijającego się komponentu myszy pozwalają na natychmiastowe dostosowanie ludzkiego odpowiednika. Wczesna ocena różnych pytań związanych z wynikami jest łatwiejsza dzięki badaniom na myszach i szczegółowo opisanym na ryc. 2 (11). Rycina 2 Badania kliniczne z udziałem pacjentów z rakiem płuca i modelami GEM ludzkiego raka płuca. Przedstawiono schemat naszego niedawnego ko-klinicznego badania oceniającego leczenie skojarzone selumetinibem i docetakselem w gruczolakorakach płucnych kierowanych przez KRAS. Ocena odpowiedzi guza na myszy wykazała, że utrata supresora guza LKB1 służy jako predykcyjny biomarker wyniku leczenia (8)
[przypisy: czy da się cofnąć czas, ciasteczka z wróżbą teksty śmieszne, ile kalorii spalamy podczas biegania ]
[podobne: boję się jeździć samochodem, pekajace piety, mediq legionowo cennik ]