Skip to content

Nowa obsada dla nowej ery: ponowne opracowanie leków przedklinicznych na raka ad

2 tygodnie ago

732 words

Następnie komórki te stają się mniej zróżnicowane, bardziej jednorodne i mają przyspieszone czasy podwojenia, gdy są hodowane. Chociaż podskórne wszczepienie pozwala na łatwą ocenę rozmiaru guza, jest to na ogół lokalizacja ektopowa, która nie w pełni replikuje naturalne mikrośrodowisko guza, ponieważ właściwości specyficzne tkankowo lub narządowo znacząco przyczyniają się do progresji nowotworu i modulują odpowiedź terapeutyczną (20). Wreszcie, heteroprzeszczepy wykluczają ważne interakcje między komórkami odpornościowymi i rakowymi podczas inicjacji, utrzymania i odpowiedzi na leczenie (21). Dwa nowe trendy w modelowaniu myszy mają na celu zaradzenie niektórym z tych znanych niedociągnięć konwencjonalnych modeli heteroprzeszczepu. Modele PDX. W ciągu ostatnich dziesięcioleci modele PDX zyskały popularność jako alternatywa dla konwencjonalnych heteroprzeszczepów opartych na linii komórkowej. Modele te składają się z wypreparowanych fragmentów tkanki nowotworowej (zwykle 20. 50 mm3), które są bezpośrednio przenoszone do zwierząt otrzymujących immunosupresję i mogą być rozmnażane przez kilka pokoleń. Kluczowe zalety tego modelu do badania odpowiedzi terapeutycznych obejmują zachowanie różnorodności molekularnej w komórkach nowotworowych, rekapitulację mikrośrodowiska ludzkiego guza z krotranslacji podtrzymującego podścieliska ludzkiego oraz dostępność molekularnej charakterystyki materiału nowotworowego. Kilka grup opublikowało dane, które wykazują potencjał modeli PDX do przewidywania spersonalizowanego leczenia przeciwnowotworowego (4, 22, 23). W niedawnym badaniu pilotażowym Hidalgo i in. zastosowali to podejście, aby zidentyfikować skuteczne, spersonalizowane leczenie pacjentów z różnymi zaawansowanymi rakami opornymi na leczenie (22). Po rozmnożeniu próbek nowotworu od 14 pacjentów, otrzymujące myszy z PDX lub ksenopauzy leczono 63 lekami w 232 schematach leczenia. Na podstawie danych dotyczących odpowiedzi leczenie kliniczne było skuteczne u 11 na 14 pacjentów. Po udanym przetłumaczeniu z modeli PDX na ustawienie kliniczne te spersonalizowane modele nazwano myszymi awatarami (24). Pomimo sukcesu PDX, model ma pewne słabości. Trwałość genomowa i podścieliska PDX po seryjnym transplantacji jest częstym problemem, ponieważ dryf genetyczny i / lub zastąpienie ludzkiego zrębu mysimi fibroblastami istotnie zmieniłoby pierwotny skład nowotworu. Hybrydyzacja porównawczego genomu (25, 26) lub kompleksowa analiza ekspresji genomu w całym genomie (27, 28) przeprowadzona na przeszczepach nowotworów we wczesnym okresie czasu wykazała stabilność genomu między pierwotnym nowotworem a jego potomstwem, która może nawet zostać rozszerzona na wiele pokoleń przeszczepionych nowotworów (29 32). Analiza bezpośrednia dotycząca losów zrębu pierwotnych zmian przeszczepu lub zrębu po rozmnożeniu jest nadal uzasadniona dzisiaj (28). Jednakże najnowsze badania Hylandera i in. wykazano, że ludzka mikrokrążenie okrężnicy PDX jest częściowo zastępowane przez naczynia macierzyste już w trzy tygodnie (33). Dodatkowo, Lin i in. donoszą, że ponad 40% analizowanych PDX trzustkowych zawierało mniej ludzkie niż DNA myszy, co potwierdza obecność naciekających komórek mysich (34). Krytycznym ograniczeniem modelu PDX jest brak funkcjonalnego układu odpornościowego. Chociaż leczenie raka w coraz większym stopniu wykorzystuje terapie oparte na odporności, pozostaje jeszcze ustalić, czy modele myszy wiernie naśladują ludzką obronę immunologiczną raka. Szczepienie PDX do. Humanizowanego. Modele gryzoni wydają się logiczną strategią pokonania tej dwuznaczności. Chociaż przywrócenie ludzkiego układu odpornościowego u myszy zakończyło się dużym powodzeniem, funkcjonalność została zgłoszona jako niekompletna z powodu braku elementów HLA klasy I i klasy II w różnicowaniu komórek T u mysiego gospodarza (35). Dwie nowe koncepcje potencjalnie omijają tę specyficzną gatunkowo barierę immunologiczną. Kalscheuer i in. wykazali, że wstrzyknięcie ludzkich HSC ze szpiku kostnego dorosłych, wraz z wszczepieniem dopasowanej HLA ludzkiej tkanki grasicy płodu myszom z niedoborem odporności, skutkowało funkcjonalną komórką T, komórką B i rekonstytucją komórek szpikowych (36). W szczególności, nowo wygenerowane komórki T były samo- tolerancyjne i miały zróżnicowany repertuar. Natomiast Wege i in. jednocześnie przeszczepione ludzkie komórki raka sutka i ludzkie HSC płodowe do noworodkowego NOD-scidIl2rg. /. myszy, co doprowadziło do specyficznego dojrzewania limfocytów T i aktywacji komórek T specyficznych dla komórek nowotworowych (37). Ponadto, pomimo niezgodności MHC wstrzykniętych komórek nowotworowych i ludzkich HSC, nie wykryto oznak odrzucenia. Jednakże obecność ludzkich komórek nowotworowych wyzwala aktywację komórek T CD4 + i ekspansję komórek NK (37); w szczególności, ta odpowiedź immunologiczna nie spowodowała immunologicznej eliminacji wszczepionych komórek nowotworowych, odzwierciedlając w ten sposób odpowiedź człowieka. Kolejną przeszkodą jest nieudane przeszczepienie materiału przeszczepionego, który może być większy niż 90%, w zależności od rodzaju raka (30)
[więcej w: ciasteczka z wróżbą teksty, olej lniany budwigowy oleofarm, kiedy szczepić na pneumokoki ]
[więcej w: epiduo żel cena, joanna opozda wikipedia, medicor gliwice ]