Skip to content

Nowa obsada dla nowej ery: ponowne opracowanie leków przedklinicznych na raka cd

1 miesiąc ago

746 words

Te niepowodzenia wszczepienia mogą wynikać z braku niszy wspierającej nowotwór wzbogaconej ludzką tkanką zrębu lub z powodu wszczepienia ektopowego. DeRose i in. sprowokowały zwiększony wzrost guza i stabilność przeszczepu, bez polepszania szybkości wszczepiania, przez współdzielenie pierwotnych ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych z przeszczepami nowotworu piersi do sutkowych płytek tłuszczowych myszy NOD-scid (38). To ulepszone łożysko nowotworowe, prawdopodobnie związane ze zwiększonym unaczynieniem, sugeruje, że stabilizowanie niszy podtrzymującej nowotwór może polepszyć przeszczepienie. Wspierając znaczenie miejsca implantacji, Dong et al. wykazali, że wszczepienie wycinanych niedrobnokomórkowych nowotworów płuc pod nerkowymi kapsułkami myszy NOD-scid nie tylko znacząco zwiększyło szybkość wszczepiania (90% vs. 30%. 40%, pozycje 27, 39), ale także pozwoliło na szybki lek testowanie (w ciągu 6. 8 tygodni) w celu uniknięcia niepotrzebnych opóźnień w leczeniu (40). Chociaż tylko 16 z 32 wyciętych guzów dostarczyło wystarczającą ilość tkanki do oceny odpowiedzi na trzy różne schematy chemioterapii, dobrą zgodność odpowiedzi na leczenie zaobserwowano u 11 pacjentów i odpowiednich modeli PDX (40). Szczególnie wysoką korelację oporności z konwencjonalną terapią obserwowano u myszy iu ludzi. Chociaż kilka doniesień o wysoce skorelowanych wynikach terapeutycznych z wykorzystaniem wszczepienia ektopowego może zachęcać do stosowania tej metodologii (4, 22, 23), większość PDX jest obecnie implantowana w pierwotnym miejscu anatomicznym, aby modelować bardziej odpowiednie mikrośrodowisko zapewniające złożoną mieszaninę proneoplastic i czynniki przeciwnowotworowe (41. 43). Następnie okazało się, że skłonność do przerzutów znacznie wzrosła po przeszczepie ortotropowym (44. 47). Chociaż techniki implantacji ortotopowej są czasochłonne, technicznie trudne i wymagają wystarczającej metodologii do znakowania i obrazowania tych guzów (48), generowany jest dokładniejszy model nowotworu. Zrozumiałe jest, że pojawienie się modeli PDX wzbudziło nadzieję pacjentów i klinicystów, że modele te mogą identyfikować dopasowane do pacjenta opcje leczenia. zoptymalizowana terapia pierwszego rzutu lub alternatywne opcje omijające oporność na leczenie. Niemniej jednak, zauważalnym zastrzeżeniem tego podejścia jest długie opóźnienie, takie jak wyświetlanie pokoleń i. może trwać kilka miesięcy, w zależności od stopy wszczepienia i trybu leczenia, które pacjenci z zaawansowaną chorobą mogą nie przeżyć. Zamiast tego, PDX są obecnie znacznie bardziej korzystne do tworzenia specyficznych dla typu guza paneli, które zawierają reprezentatywne spektrum molekularnych zmian znalezionych w ludzkich nowotworach złośliwych. Platformy te są cenne, aby przetestować wiele strategii terapeutycznych i zidentyfikować mechanizmy wrażliwości lub oporności na leki w genetycznie zdefiniowanych modelach. Ciągła ekspansja repozytoriów PDX może dodatkowo umożliwić istotne, genetycznie uwarstwione kohorty badań równoległym próbom dla ludzi w badaniu ko-klinicznym. Wykazana wartość predykcyjna modelu PDX jest kamieniem węgielnym nowoczesnych badań biomedycznych; jednak dalsze wysiłki są uzasadnione, aby przekształcić model PDX w prawdziwy awatar pacjentów z rakiem. Modele GEM. Aby naśladować zmiany wykryte w ludzkich nowotworach złośliwych, profile genetyczne modeli GEM są manipulowane w taki sposób, że jeden lub więcej genów jest zmutowany, usunięty lub poddany nadmiernej ekspresji. W porównaniu z modelami PDX, zmiana genów związanych z nowotworami pozwala na ortotopowe inicjowanie i progresję nowotworu wspieraną przez autochtoniczny zręby guza i naczynia krwionośne. Dodatkowo, obecność funkcjonalnego wrodzonego układu odpornościowego wpływa na rozwój nowotworu (49). Każdy model GEM powinien spełniać kilka ogólnych kryteriów: (a) dokładną reprezentację dokładnych zdarzeń molekularnych zachodzących w ludzkich nowotworach; (b) ekspresję zmutowanych genów w endogennych loci, a nie jako transgenów; (c) czasowa aktywacja zmutowanego (-ych) genu (-ów) do rekapitulacji ludzkiej onkogenezy; (d) mutacje swoiste dla tkanki; (e) występowanie zmian określających chorobę w ograniczonej liczbie komórek; (f) zgodność rodzaju nowotworu i cech histopatologicznych z ludzką złośliwością; i (g) podobną sekwencję inicjacji do sekwencji z nowotworem człowieka (50). Chociaż modele GEM mogą analizować skutki określonych zmian genomowych, są one często krytykowane za niepełną reprezentację złożoności genetycznej guza ludzkiego. Rzeczywiście, stosunkowo łagodny profil cytogenetyczny w mysich nowotworach kontrastuje z niestabilnością genomową ludzkich nowotworów (51, 52). Eksperymentalna destabilizacja genomów raka myszy może być modelowana poprzez dysfunkcję telomerów, pogorszenie punktów kontrolnych uszkodzeń DNA i wadliwą naprawę DNA, aby umożliwić pojawienie się mechanizmów oporności w odpowiedzi na terapie przeciwnowotworowe (53. 57). Funkcjonalne znaczenie promujących guzy zmian genetycznych można podzielić na mutacje kierowców, które są niezbędne dla rozwoju nowotworów złośliwych, oraz mutacje pasażerskie, które wydają się mniej znaczące (58)
[hasła pokrewne: pytania do złotych myśli, pytania do zlotych mysli, kiedy szczepić na pneumokoki ]
[więcej w: nk w komórce, specjalistyka czechów, durszlak czy druszlak ]