Skip to content

Nowa obsada dla nowej ery: ponowne opracowanie leków przedklinicznych na raka czesc 4

1 tydzień ago

715 words

Podczas gdy guzy mysie zwykle tworzą się po aktywacji mutacji pojedynczego dominującego kierowcy, inicjacja ludzkiego guza zależy od wielu zmian w kluczowych szlakach sygnałowych. Podobnie uzasadnione jest dokładne zbadanie, czy czasowe gromadzenie mutacji w ludzkich nowotworach wymaga równego uwzględnienia w modelach GEM. Próby zajęcia się istotnością tych niedociągnięć modelowych obejmowały analizy porównawcze sieci oddziaływań regulacyjnych, a mianowicie interakcji mysich i ludzkich raków prostaty w celu rozróżnienia przyczynowo odpowiedzialnych mutacji kierowcy i ułatwienia identyfikacji nowych celów w rozregulowanych szlakach sygnałowych w raku prostaty (Cory Abate-Shen , komunikacja personalna). Modele GEM notorycznie nie rekapitulują przerzutowych cech ludzkich nowotworów. Czy syngeniczne wszczepienie alloprzeszczepów pochodzących od GEM pozwala na podobne wzmocnione przerzuty, jak w modelach ortotopowego ksenoprzeszczepu, jest obecnie przedmiotem intensywnych badań. Jednakże, indukcja wieloogniskowych zmian nowotworowych u syngenicznych biorców jest dobrze ustalona dla modeli chorób hematologicznych GEM (59, 60). Niemniej jednak modele GEM zyskały nieocenioną rolę w molekularnie ukierunkowanym opracowywaniu leków i będą cennymi narzędziami do badania mechanizmów oporności na leki. Wiodąca rola. Bezpośrednie porównanie modeli PDX i GEM może równie dobrze przewidywać odpowiedź pacjenta na leczenie przeciwnowotworowe. Zastosowanie kryteriów ideału. przedkliniczny model opracowania nowego związku przeciwnowotworowego, jak opisali Ocana i in. (walidacja celu, informacje o mechanizmie działania, identyfikacja markerów aktywności farmakodynamicznej [PD], charakterystyka profilu toksyczności oraz identyfikacja mechanizmów oporności i sposób ich ominięcia) (61), może prowadzić do założenia, że GEM modele lepiej pasują do tych kryteriów niż PDX. Chociaż ta pierwsza stanowi potężną platformę eksperymentalną do progresji choroby górniczej lub biomarkerów odpowiedzi na leki i może być dalej stosowana do charakteryzowania oporności na leki, jej zalety obejmują genetyczną złożoność ludzkich nowotworów i potencjał do oceny różnych gatunków leków (np. Leki biologiczne) . W związku z tym debata na temat racjonalnego wykorzystania modeli GEM do oceny modulowania odpornościowego leków przeciwnowotworowych często koncentruje się na odmienności ludzkiego i mysiego układu odpornościowego. Jednak przy braku jakiegokolwiek alternatywnego modelu z funkcjonalnym wrodzonym układem odpornościowym, tylko modele GEM mogą być testowane pod kątem ich przewidywalności wyniku klinicznego. Idealnie modele PDX i GEM są ostatecznie stosowane w sposób komplementarny w celu poprawy prognoz dla prób klinicznych. Pisanie perfekcyjnego scenariusza Nawet jeśli występ aktora jest bezbłędny, obiecująca historia nie stanie się hitem bez przekonującego scenariusza; to samo dotyczy przedklinicznych badań klinicznych. Bliskie dopasowanie i synchronizacja testów na myszach i ludziach jest integralną częścią przewidywania odpowiedzi na leczenie, chociaż szczegółowe porównanie przedklinicznych i klinicznych badań interwencji lekowych ujawnia niezamierzone różnice projektowe. Na przykład badania przedkliniczne rzadko spełniają zewnętrzne i wewnętrzne kryteria walidacji, takie jak stosowanie kilku różnych modeli myszy, projektowanie oparte na hipotezach i statystyki oraz dyskryminacja z eksperymentów potwierdzających zasadność, które są wymagane w badaniach klinicznych (62). Jak dobrze myszy pełnią tę rolę. Idealne mysie badanie przedkliniczne powinno być nie tylko randomizowane i ślepo oceniane, ale powinno również składać się z wystarczającej liczebności próby z uwzględnieniem płci i uwarunkowań genetycznych, aby zapewnić wewnętrzną wiarygodność. Poza tymi parametrami wiele aspektów potencjalnie wpływa na tłumaczenie wyników mysich na ludzi. Właściwe tłumaczenie związane z wiekiem pozostaje trudne, ponieważ długość życia myszy (około 18-24 miesięcy) i ludzi (około 70 lat) znacznie się różni. Podczas gdy większość pacjentów z rakiem ma więcej niż 55 lat, indukcję nowotworu mysiego rozpoczyna się krótko po dojrzałości płciowej (6-12 tygodni). Opóźnienie guza jest również wydłużone u ludzi w porównaniu z latencją u myszy. Wreszcie, znaczna liczba pacjentów z nowotworem ma w chwili rozpoznania problemy z współistniejącymi współistniejącymi chorobami, które są trudne do modelowania u myszy. Ta rozbieżność jest zwykle równoważona przez wymaganie dobrego stanu sprawności i odpowiedniej funkcji narządowej u kwalifikowanych do badania pacjentów z rakiem, aby zminimalizować pogorszenie stanu klinicznego. Dodatkowo, potencjał rakotwórczy nowych leków w badaniach przedklinicznych jest oceniany głównie w nowotworach nieleczonych uprzednio
[więcej w: ile kalorii spalamy podczas biegania, gorące szesnastki, mleko kokosowe właściwości ]
[podobne: mleko kokosowe właściwości, wkładki higieniczne dla mężczyzn, karma dla owczarka niemieckiego ]