Skip to content

Nowa obsada dla nowej ery: ponowne opracowanie leków przedklinicznych na raka

1 miesiąc ago

702 words

Molekularnie ukierunkowane czynniki obiecują zrewolucjonizować terapory poprzez zmniejszenie zachorowalności i umieralności u pacjentów z rakiem. Jednakże, pomimo pilnej potrzeby uzyskania bardziej skutecznych związków przeciwnowotworowych, obecne przedkliniczne oceny leków w dużym stopniu nie spełniają zapotrzebowania. Nowe strategie przedkliniczne, w tym doskonalenie zaawansowanych modeli myszy i projekty badań ko-klinicznych, są wykorzystywane do zwiększenia wartości prognostycznej badań nad nowotworami translacyjnymi na zwierzętach. W tym miejscu dokonujemy przeglądu rozwoju skutecznych przedklinicznych środków przeciwnowotworowych, związanych z nimi ograniczeń oraz alternatywnych metod przewidywania wyników klinicznych. Wprowadzenie Mysz laboratoryjna Mus musculus jest często używany do badań przedklinicznych w celu oceny leków przeciwnowotworowych, ponieważ około 99% genów pokrywa się z genami Homo sapiens, a genom myszy można łatwo manipulować. Jednak tożsamość genomowa między H. sapiens i M. musculus nie może zrekompensować istotnych różnic gatunkowych w fizjologii, anatomii, metabolizmie, biochemii, farmakokinetyce i toksykokinetyce. Kilka badań wykazało, że skuteczność schematów leczenia ustalonych w modelach mysich jest rzadko tłumaczona w klinice (1-3), co wskazuje, że konwencjonalne modele raka myszy są historycznie złymi predykatorami skuteczności klinicznej. Chociaż ostatnie badania sugerują, że alternatywne, bardziej wyrafinowane modele mysie mogą bardziej przewidywać reakcje lekowe i oporność obserwowaną w klinice (1, 4. 10), nadal nie ma kompleksowych badań porównawczych. Niekonsekwencje w tłumaczeniu wyników z modeli mysich w celu prognozowania wyników leczenia klinicznego mogą być techniczne, a zatem mogą zostać przezwyciężone za pomocą modeli, które lepiej podsumowują biologię choroby i kryteria odpowiedzi, które są ściślej dopasowane między myszą a człowiekiem. Niedawno koncepcja. Badań ko-klinicznych. został wprowadzony, w którym skuteczność leku jest badana równolegle u ludzi i myszy (8, 11). Próby te wymagają, aby model zwierzęcy odzwierciedlał jak najbardziej zbliżony do ludzkiego odpowiednik i aby projekty badań dla obu gatunków były ściśle dopasowane. Tutaj skupiamy się na pojawiających się mysich modelach raka. genetycznie modyfikowana mysz (GEM) i modele ksenoprzeszczepu uzyskane przez pacjenta (PDX). i ilustrują aspekty ulepszonego projektu badań przedklinicznych, które mogą poprawić wartość predykcyjną badań przedklinicznych. Aktualne wyzwania Chociaż technologie sekwencjonowania genów wyjaśniły mechanizmy i złożoności molekularne, które leżą u podstaw choroby nowotworowej, walidacja in vivo docelowych związków jest nadal główną przeszkodą w dokładnym prognozowaniu i rzetelnym tłumaczeniu na ludzi. W rzeczywistości wiele związków daje obiecującą przedkliniczną skuteczność, ale tylko 9% kandydatów wykazuje silne działanie kliniczne i ostatecznie zostaje zatwierdzone przez FDA (12). Ta ogromna stopa ścierania może być przypisana kilku zjawiskom. Po pierwsze, konwencjonalne modele opierają się na liniach komórkowych, które są wybrane do wzrostu w warunkach niefizjologicznych. Po drugie, złożoność choroby i ograniczone technologie inżynierii genetycznej uniemożliwiają opracowanie modeli GEM, które identycznie naśladują pełną złożoność ludzkich nowotworów. Po trzecie, modele heteroprzeszczepów wymagają gospodarzy z niedoborem odporności, które nie replikują normalnego mikrośrodowiska guza-gospodarza. Po czwarte, wskaźniki sukcesu w badaniach przedklinicznych (np. Spowolnienie wzrostu guza) nie są zgodne z klinicznymi kryteriami sukcesu (np. Regresja nowotworu). Wreszcie, pojawienie się nowych molekularnie ukierunkowanych związków wymaga metod oceny, które różnią się od metod stosowanych do walidacji środków cytotoksycznych. Pozostaje zatem pytanie: jakie elementy są potrzebne do pomyślnego opracowania nowych leków przeciwnowotworowych. Znalezienie idealnej obsady Żadna gra nie może się obejść bez obsady postaci; idealnie dobrani aktorzy zostaną idealnie dobrani, aby serial odniósł sukces. Mimo że trzy modele myszy są obecnie wykorzystywane do badań nad rakiem (przegląd w pozycjach 13-15), dwie rywalizują o najlepszy wskaźnik zastępczy dla pacjentów z rakiem: modele PDX i modele GEM (w porównaniu z rys. 1). Trzeci model, konwencjonalne heteroprzeszczepy, jest nadal szeroko stosowany do oceny reakcji na leki w złożonych układach biologicznych, krótko wprowadzony tutaj. Figura Analiza porównawcza modeli GEM i PDX w celu naśladowania ludzkich nowotworów. Zielony oznacza podobne cechy, czerwony oznacza rozbieżne atrybuty. Konwencjonalne modele heteroprzeszczepów wykorzystują podskórne implanty hodowanych komórek ludzkich u myszy z obniżoną odpornością. Jednakże same te linie komórkowe mogą być źródłem artefaktów, ze względu na sztuczne zmiany genetyczne i epigenetyczne wywołane propagacją in vitro w niefizjologicznych warunkach wzrostu (16).
[hasła pokrewne: gorące szesnastki, azotyny w moczu przyczyny, ciastka z wróżbą teksty ]
[hasła pokrewne: stomadent wrocław, gorące szesnastki, ksylazyna ]