Skip to content

Promowanie przeżycia osteoklastów i antagonizmu apoptozy osteoklastów wywołanej bisfosfonianami przez glukokortykoidy ad 6

2 tygodnie ago

644 words

Barwnikowy zielony barwnik metylowy oglądany z Nomarskim różnicowym mikroskopem interferencyjnym (oryginalne powiększenie × 630). Wpływ podawania bisfosfonianu na zmiany kostne wywołane prednizolonem. U zwierząt otrzymujących peletki alendronianu i placebo oczekiwany spadek przebudowy kości (32) objawiał się zmniejszeniem obszaru i obwodu osteoidalnego, zmniejszeniem obwodu osteoblastów oraz zmniejszeniem obwodu mineralizującego i szybkości tworzenia kości (Tabela 1). Zgodnie z obserwowaną poprzednio (33) niewspółmierną mineralizacją z alendronianem, szerokość osteoidalna pozostała normalna. Ponadto liczba osteoklastów na milimetr kości gąbczastej spadła o 50% w porównaniu ze zwierzętami otrzymującymi peletki z placebo i nośnikiem. Zatem dostępność biologiczna alendronianu była odpowiednia. Jednakże, nawet gdy podawano go codziennie, przez 3 dni przed i kontynuowano przez cały czas podawania prednizolonu, alendronian częściowo osłabiał się, ale nie zatrzymał znaczącego spadku BMD kręgosłupa mierzonego po 10 dniach i nie zmniejszył liczby osteoklastów w kości gąbczastej; jednakże zapobiegło indukowanej glukokortykoidami apoptozy gąbczastych osteoblastów (tab. 1). Utrzymywanie gąbczastych osteoklastów w prednizolonie i grupie alendronianowej jest szczególnie widoczne, biorąc pod uwagę równoczesne 56% zmniejszenie szybkości tworzenia kości. Dyskusja Utrzymanie szkieletu podczas normalnej przebudowy kości wymaga równowagi pomiędzy liczbą dojrzałych osteoklastów i osteoblastów, które realizują proces przebudowy. Taką równowagę określa się na podstawie częstotliwości podziału odpowiednich prekursorów i okresu życia ich potomstwa, odzwierciedlając czas śmierci przez apoptozę (34). Wyniki obecnych krótkoterminowych badań pokazują, że 10-dniowe podawanie glukokortykoidów zwiększa liczbę osteoklastów pomimo zmniejszenia produkcji osteoklastów, najprawdopodobniej poprzez zmniejszenie apoptozy osteoklastów. Efekt ten jest tymczasowo związany z utratą BMD. Co więcej, nasze wyniki wskazują, że glukokortykoidy antagonizują proapoptotyczne działanie bisfosfonianów na osteoklasty. Mechanizm leżący u podstaw tego antagonizmu obejmuje hamowanie indukowanej przez alendronian aktywacji kaspazy-3, głównej kaspazy efektorowej aktywowanej w osteoklastach poddawanych apoptozie po ekspozycji na bisfosfoniany zawierające azot (35). Ponadto wykazaliśmy, że alendronian stymuluje aktywację kaspazy-8 i kaspazy-9 oraz że ta aktywacja jest również antagonizowana przez deksametazon. Ponadto hamujący wpływ deksametazonu jest zależny od receptora glukokortykoidowego, co objawia się przez pełną blokadę hamowania za pomocą RU 486. W dowolnym momencie podczas wykopywania strefy erozji liczba rezydentnych osteoklastów zależy zarówno od liczby początkowo zmontowanej na aktywowana powierzchnia kości i liczba, która do tej pory uniknęła śmierci w wyniku apoptozy. Każdy osteoklast ma tylko tymczasowe istnienie, a ciągła resorpcja kości wymaga nieprzerwanego nadejścia nowych preosteoklastów z krążenia (36). Na podstawie dynamicznej histomorfometrii mysiej wtórnej gąbczastej kręgosłupa obliczyliśmy, że średni czas życia aktywnego osteoblastu na kości gąbczastej wynosi około 12 dni (20). U ludzi stosunek czasu życia osteoklastu do czasu trwania osteoblastów wynosi 21 dni / 90 dni (36). Na podstawie tych obliczeń szacujemy, że średni czas życia mysiego osteoklastu wynosi około 3 dni. To oszacowanie jest zgodne z naszym wnioskiem, że wzrost liczby gąbczastych osteoklastów po 10 dniach podawania glukokortykoidów, pomimo zmniejszenia osteoklastogenezy, może wynikać jedynie z przedłużenia okresu życia osteoklastów. Nasze oszacowanie może mieć większy margines błędu niż byłoby to idealne, ale wzrost liczby gąbczastych osteoklastów pomimo zmniejszonej produkcji progenitorów osteoklastów po 10 dniach podawania glukokortykoidów silnie wskazuje na wzrost żywotności osteoklastów. Nasze obserwacje są również zgodne z naszymi wcześniejszymi ustaleniami podwojenia obwodu osteoklastu do 7 dnia podawania glukokortykoidów (20). Do 10. dnia zdarzenia te, choć zaczynają słabnąć, nadal powodują ponad 20-krotny wzrost stosunku osteoklastów do osteoblastów i utraty BMD (ryc. 4). Wcześniej stwierdziliśmy, że podawanie alendronianu z prednizolonem zapobiega utracie BMD po 8 tygodniach (18). W obecnym doświadczeniu 10 dni alendronianu nie zapobiegło indukowanej glukokortykoidami utracie BMD lub zmniejszeniu liczby gąbczastych osteoklastów, ale chroniło osteoblasty przed apoptozą wywołaną przez glukokortykoidy
[przypisy: przychodnia łucznicza szczecin, guz jelita grubego rokowania, najlepsza pozycja do spania ]
[przypisy: durszlak czy druszlak, przychodnia łucznicza szczecin, podsłuchane w biedrze ]