Skip to content

Selektywność kompetentnego pod względem replikacji adenowirusa dla ludzkich komórek raka sutka eksprymujących antygen MUC1 ad 7

4 tygodnie ago

508 words

Te odkrycia wspierają selektywną replikację Ad.DF3-E1 w nowotworach MUC1-dodatnich in vivo, a tym samym lizę komórek nowotworowych. Adenowirusy z delecją E1B, które są kompetentne pod względem replikacji w komórkach nowotworowych (27, 28), zostały zaprojektowane do ekspresji genu HSV-tk, a tym samym do uwrażliwienia nowotworów na GCV (35, 36). Okazało się, że leczenie heteroprzeszczepów nowotworowych za pomocą kompetentnego pod względem replikacji wirusa Ad.TK-RC i GCV przedłuża przeżycie w stosunku do samego Ad.TK-RC (36). Wyniki te wskazują, że liza wywołana przez replikujący się wirus i terapia samobójstwem / prolekem HSV-tk / GCV powoduje polepszoną aktywność przeciwnowotworową. W konstrukcji Ad.DF3-E1 wstawiliśmy promotor CMV w kierunku przeciwnym do promotora MUC1 w celu kierowania dodatkowymi transgenami. Co ważne, promotor CMV nie miał wykrywalnego wpływu na aktywność promotora DF3. Umieszczenie genu GFP poniżej promotora CMV spowodowało generowanie Ad.DF3-E1 / CMV-GFP, który replikuje się w komórkach MUC1-dodatnich i wyraża GFP. Chociaż GFP można było zastąpić w tym wektorze przez HSV-tk lub inne geny samobójcze, wybraliśmy gen TNF ze względu na selektywną aktywność przeciwnowotworową białka TNF (18). Zakażenie komórek nowotworowych MUC1-dodatnich wirusem Ad.DF3-E1 / CMV-TNF było związane z replikacją wirusa i selektywną ekspresją TNF w wyniku wytwarzania wirusa. W tym kontekście zarówno replikacja wirusa, jak i wytwarzanie TNF były o około 5 log wyższe w komórkach MUC1-dodatnich niż w komórkach ujemnych względem MUC1. Wyniki pokazują również, że leczenie MUC1-dodatnich komórek MCF-7 za pomocą Ad.DF3-E1 / CMV-TNF powodowało przedłużoną regresję guza w porównaniu z tą otrzymaną z Ad.DF3-E1 lub Ad.CMV-TNF. Ponadto Ad.DF3-E1 / CMV-TNF miały niewielki, jeśli jakikolwiek, wpływ na wzrost guzów MDA-MB-231 pozbawionych MUC1. Odkrycia te wskazują, że wirus Ad.DF3-E1 / CMV-TNF jest kompetentny do replikacji w nowotworach MUC1-dodatnich i że nadaje ulepszoną aktywność przeciwnowotworową poprzez ekspresję białka TNF. Podsumowując, wirusy zdolne do replikacji oferują pewne zalety w stosunku do wadliwych pod względem replikacji wektorów do terapii genowej raka, gdy replikacja jest kontrolowana przez sekwencje regulatorowe selektywne wobec nowotworu. Wirusy zdolne do replikacji mają zdolność rozprzestrzeniania się w masie guza i ekspresji produktów genów terapeutycznych. Nasze wyniki pokazują, że promotor MUC1 nadaje kompetencję do selektywnej replikacji Ad.DF3-E1 w komórkach nowotworowych MUC1-dodatnich i że ten wektor może być użyty do ekspresji dodatkowych transgenów. Ponieważ MUC1 ulega nadmiernej ekspresji w różnych ludzkich rakach, opracowywane są rekombinowane wektory Ad.DF3-E1, które eksprymują inne potencjalne geny terapeutyczne, w tym te kodujące HSV-tk i deaminazę cytozynową. Podziękowania Dziękujemy Keijimu Mitamurze (Uniwersytet Showa w Tokio, Japonia) za jego wsparcie i wsparcie, a także Tai Yu-Tzu i Tomonori Ishii (Dana-Farber Cancer Institute), Tsuneya Ohno (Jikei University School of Medicine) oraz Masahiro Araki i Osamu Yamada (FUSO Pharmaceutical Industries Ltd.) za pomocne dyskusje.
[więcej w: płatki drożdżowe przepisy, wyszukiwarka sanatorium nfz, guz jelita grubego rokowania ]
[hasła pokrewne: durszlak czy druszlak, przychodnia łucznicza szczecin, podsłuchane w biedrze ]