Skip to content

Stwardnienie rozsiane ad 5

1 tydzień ago

732 words

Ponadto te SNP można analizować pod kątem prawdopodobnej lub znanej funkcji pobliskich genów. Istnieje znaczące wzbogacenie genów związanych z funkcją limfocytów, w szczególności genów odgrywających rolę w aktywacji i proliferacji komórek T, szlakach cytokin, cząsteczkach kostymulujących i transdukcji sygnału. Obszerna informacja genetyczna uzyskana z GWAS ostatnich pięciu lat, w połączeniu z nowatorskimi metodami analizy szlaków i sieci wariantów ryzyka, otworzyła drzwi do wyjaśnienia defektów regulacji immunologicznej z różnic allelicznych. Skonstruuj regiony 3Genome pokazujące powiązanie z MS. Dowody na powiązanie z analizy liniowego modelu mieszanego danych odkrycia (progowe przy wartości log10P równej 12) pokazano po lewej stronie. Regiony nie-MHC zawierające powiązane SNP zaznaczono na czerwono i oznakowano liczbą rs (zielony tekst dla nowo zidentyfikowanych loci, czarny tekst dla loci z silnymi dowodami na asocjację i szary tekst dla wcześniej zgłoszonych loci) i allel ryzyka dla najbardziej znaczących SNP. Gwiazdki wskazują, że locus zawiera dodatkowy sygnał SNP. Ilości szans (OR, diamenty) i 95% przedziały ufności (wąsy) są szacowane na podstawie metaanalizy danych wykrywania i replikacji (+ wskazuje szacunki dla wcześniej znanych loci tylko z danych wyszukiwania). Szacunki częstości alleli ryzyka w populacjach kontrolnych są oznaczone pionowymi kreskami (skala od 0 do 1, od lewej do prawej). Gen kandydata i liczba genów są zgłaszane dla każdego regionu stowarzyszenia. Czarne kropki wskazują, że gen będący kandydatem jest fizycznie najbliższym genem zawartym w procesie procesu układu odpornościowego GO. . Tagi funkcjonalne SNP. wskazuje, czy najbardziej znaczące znaczniki SNP SNP przewidywały wpływ na funkcję genu-kandydata. Tam, gdzie istnieje taki SNP, gen jest wybrany jako gen kandydujący; w przeciwnym razie wybierany jest najbliższy gen, chyba że istnieją silne biologiczne powody innego wyboru. Końcowa kolumna wskazuje, czy SNP są skorelowane (r2> 0,1) z SNP związanymi z innymi chorobami autoimmunologicznymi. CeD, celiakia; CrD, choroba Leśniowskiego-Crohna; PS, łuszczyca; RA, reumatoidalne zapalenie stawów; T1D, cukrzyca typu 1; UC, wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Reprodukcja za zgodą Nature (86). Dysfunkcja immunologiczna. Kolejnym etapem łączenia wariantów allelicznych z mechanizmami dysregulacji immunologicznej są różnice fenotypowe związane z wariantami w stanach chorobowych. Kilka wariantów allelicznych w genach receptorów cytokin i cząsteczek kostymulujących wiązało się z zaburzeniami homeostazy Treg. Nasza grupa i inni wcześniej opisali, że pomimo normalnej częstości Treg u pacjentów z SM w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, występuje utrata funkcjonalnej supresji przez Tregi w odpowiedzi na autoreaktywne komórki T (66, 87). Funkcjonalna plastyczność Treg może również przyczyniać się do choroby autoimmunologicznej, ponieważ w kilku badaniach wykazano, że Treg może wytwarzać zapalną cytokinę IL-17 w pewnych warunkach, takich jak w obecności IL-1. i IL-6 (88. 90). Podczas badania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaobserwowaliśmy, że pacjenci z RRMS mają zwiększoną częstotliwość typu Th1, IFN – y + wydzielają Tregi w porównaniu ze zdrowymi kontrolami (fig. 4 i pozycja 91). Te ludzkie Treg nabyły fenotyp efektora Th1-Treg po stymulacji w obecności IL-12, i ten fenotyp obserwowany w komórkach Th1-Treg pochodzących in vitro. Potwierdzono w ex vivo Treści od nieleczonych pacjentów z RRMS (91). Rola IL-12 w indukowaniu tej populacji in vivo została zasugerowana przez obserwację, że IFN-y leczenie u pacjentów z RRMS, które oprócz innych działań biologicznych mogą zmniejszać poziomy IL-12, znormalizowały częstotliwość IFN – y + Foxp3 + Treg do częstotliwości zdrowych kontroli. Ostatecznie podobne obserwacje przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu (92). Tak więc przeprogramowanie Treg na nowo opisany typ Th1 IFN -. + Foxp3 + Tregs może dostarczyć nowego biomarkera i podnosi kwestię, czy to przeprogramowanie może odgrywać rolę w patogenezie choroby. Rycina 4 Wartości od osób z RRMS wydzielają IFN-y ex vivo. (A) Częstotliwość sortowanych przez FACS IFN – y + i IL-17 + Treg u zdrowych osób kontrolnych (po lewej) i niepoddanych leczeniu z RRMS (środek, n = 17) bramkowanych na Foxp3 + Tregs. Wyniki przedstawiono z prawej strony z analizy czystości posortowanych populacji IFN -. + Foxp3 + i IFN -. Foxp3 + od osobników z RRMS stosowanym do analizy metylacji opisanej w C. (B) Procent IFN -. + Foxp3 + i IL. 17 + Foxp3 + Tregs (n = 17) w stosunku do całkowitej ilości Foxp3 + Tregs
[przypisy: najlepsza pozycja do spania, ile kalorii spalamy podczas biegania, ciasteczka z wróżbą teksty ]
[podobne: pytania do złotych myśli, ciasteczka z wróżbą teksty, ciasteczka z wróżbą teksty śmieszne ]