Skip to content

Stwardnienie rozsiane cd

1 tydzień ago

753 words

W dalszym ciągu prowadzone są intensywne badania mechanizmów prowadzących do inicjacji choroby u ludzi i sposobów, w jakie może ona obejmować przejście z fizjologicznego nadzoru immunologicznego na kaskadę patologiczną. VLA-4 jest integryną a4 ~ 7 wyrażaną na aktywowanych komórkach odpornościowych i jest ligandem dla VCAM eksprymowanym na komórkach śródbłonka OUN. Badania kliniczne dotyczące natalizumabu, przeciwciała monoklonalnego przeciwko VLA-4, podkreślają znaczenie immunosonitorowania. W szczególności natalizumab okazał się skuteczny w zmniejszaniu nawrotu u pacjentów z RRMS (44) poprzez hamowanie migracji limfocytów przez BBB, aby zapobiec wejściu patogennych autoreaktywnych komórek T do OUN. Jednakże zdarzały się przypadki pacjentów leczonych natalizumabem, u których rozwinęła się postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, niszczące zaburzenie neurologiczne związane z reaktywacją wirusa JC (45), co sugeruje, że poza zapobieganiem patogennym komórkom T przed handlem do OUN, natalizumab hamuje również komórki odpornościowe które skanują i kontrolują ukrytą chorobę. Chociaż wcześniej uważano, że komórki Th1 wywołują zapalenie SM, obecnie uważa się, że prozapalne komórki Th17 są również krytycznie zaangażowane w inicjację patogenezy choroby, ponieważ patogenne komórki Th17 uzyskują wczesny dostęp do OUN (46). Komórki odpornościowe mogą wchodzić do OUN w celu nadzoru przez splot naczyniówkowy, który obejmuje większość bariery krew-CSF i wytwarza CSF przez filtrowanie substancji rozpuszczonych z surowicy i wydzielanie ich w błonie komórkowej. Badania wykorzystujące model EAE opisywały wejście mediowane komórkami Th17 pośredniczone przez splot naczyniówkowy w inicjacji choroby przez oś CCR6-CCL20 (z CCR6 wyrażanym na komórkach Th17 i CCL20 eksprymowanym w nabłonku splotu naczyniówkowego) (47). Jeśli ten model ma zastosowanie do chorób ludzi, możemy spekulować, że w kontekście wadliwej regulacji immunologicznej (Figura 2), aktywowane obwodowo autoreaktywne komórki Th17 mogą wiązać się z cząsteczkami adhezyjnymi i receptorami chemokin eksprymowanymi w splotu naczyniówkowym i migrować przez krew-CSF bariera w CSF w komorach. Po wejściu do komory komórki mogą przenikać do miąższu okołokomorowego lub kontynuować krążenie aż do dostępu do korzenia pia i subpial. IL-23 i czynnik transkrypcyjny ROR . t promują wytwarzanie GM-CSF przez komórki Th17, co ostatnio wykazano jako niepotrzebny wymóg dotyczący wrażliwości na EAE i encefluorowcowości i może promować dalszą produkcję IL-23 przez komórki prezentujące antygen w pozytywnym sprzężeniu zwrotnym. pętla, która przyczynia się do tlącego się uszkodzenia śródnogowego (48, 49). Cytokiny IL-17 i IL-22 uwalniane przez komórki Th17 zwiększają przepuszczalność BBB i inicjują kaskadę penetracji komórek odpornościowych przez autoreaktywne komórki Th17 (50), jak również Th1 (wydzielające IFN-y),. Limfocyty T, cytotoksyczne komórki CD8 +, komórki B i komórki plazmatyczne wydzielające immunoglobuliny, które mogą następnie tworzyć nacieki okołonaczyniowe. Figury 2Defekty w obwodowej regulacji immunologicznej obniżają barierę aktywacji dla autoreaktywnych komórek T. (A) W prawidłowej homeostazie APC trawią antygeny drobnoustrojowe lub białka własne i prezentują je na naiwnych komórkach T w kontekście cząsteczek kostymulujących. Odpowiednie środowisko cytokinowe może stymulować różnicowanie tych naiwnych autoreaktywnych komórek T do fenotypu komórek Th1 lub Th17; jednak te potencjalnie patogenne komórki T nie są aktywowane z powodu działania obwodowych regulacyjnych populacji komórek odpornościowych, takich jak komórki FoxP3 + Tregs i Tr1. Poprzez działanie ko-inhibitorowych cząsteczek i cytokin, takich jak IL-10 i TGF-y, autoreaktywne komórki T stają się anergiczne i zapobiega się chorobie autoimmunologicznej. Inne mechanizmy, takie jak delecja grasicy i brak cząsteczek kostymulujących na APC, są również zaangażowane w kontrolowanie autoreaktywnych komórek T. (B) Pacjenci z SM mają defekty obwodowej regulacji immunologicznej, w tym wyższą ekspresję cząsteczek kostymulujących na APC, niższe poziomy CTLA-4 i niższe wytwarzanie IL-10. Dodatkowo, pacjenci z SM mają zwiększoną częstotliwość wydzielania IFN-y w stosunku do zdrowych kontroli. W związku z tym barierę aktywacji autoreaktywnych komórek T obniża się u pacjentów z SM. Aktywowane reaktywne względem mieliny komórki T mogą następnie przylegać i wynaczyć przez splot naczyniówki i BBB, gdzie mogą zainicjować środowisko zapalne, które daje licencję na dalsze fale stanu zapalnego i ewentualne rozprzestrzenianie się epitopów. Tak więc, możemy przyjąć dwuetapowy model choroby dla SM, który może być analogiczny do cukrzycy u myszy NOD, w którym zapalenie okołopłucnowe poprzedza inwazję zapalną wyspy (51). Po pierwsze, autoreaktywne komórki Th17 mogą zostać przyciągnięte i migrować poprzez splot naczyniówkowy, aby uzyskać dostęp do CSF oraz okołokomorowej i podprzewlekowej CNS
[patrz też: najlepsza pozycja do spania, ciasteczka z wróżbą teksty, olej lniany budwigowy oleofarm ]
[patrz też: kiedy szczepić na pneumokoki, olej lniany budwigowy oleofarm, najlepsza pozycja do spania ]