Skip to content

W nowatorskiej formie IFN-y niedobór receptora 1, receptory na powierzchni komórki nie wiążą IFN-y ad 5

1 tydzień ago

780 words

Chociaż nie można całkowicie wykluczyć możliwości, że sygnał wyzwalany przez IFN można wykryć w innych warunkach eksperymentalnych, wyniki te silnie sugerują, że badani pacjenci mają pełny niedobór IFNa R1. Ekspresja na powierzchni cząsteczek IFNyR jest normalna, ale zdolność do wiązania IFN-y przy wysokim powinowactwie jest całkowicie stracone, co odpowiada brakowi wykrywalnej odpowiedzi komórkowej na IFN-y. Dyskusja Wcześniej zgłaszano zmutowane allele IFNGR1 związane z całkowitym niedoborem IFNy-R1 (mutacje nonsens i splicing oraz delecje i insercje ramki odczytu) dają przedwczesny kodon stop przed segmentem kodującym domenę transbłonową, tym samym uniemożliwiając ekspresję powierzchniową receptora (Figura 1) ( 3, 5. 7, 11). W rezultacie komórki nie reagują nawet na wysokie stężenia IFN-y. Zgłoszono tu czterech pacjentów z trzech niespokrewnionych rodzin z nową postacią kompletnego niedoboru IFNy1R1, w którym zmutowane allele IFNGR1 kodują receptory powierzchniowe komórek, które nie wiążą IFN-y. (Figura 5). Znaleziono cztery allele z małymi delecjami w ramce (delecje 295del12 i 652del3) lub mutacjami missense (V61Q i C77Y) w segmencie kodującym zewnątrzkomórkowy region wiążący ligand (Figura 1). Mutacje 295del12 i C77Y (homozygotyczne) i 652del3 i / lub V61Q (związek heterozygotyczny) nie wpływały na ogólną strukturę trzeciorzędową i transportowały się na powierzchnię komórki, ale zapobiegły rozpoznawaniu kodowanych receptorów na powierzchni komórki przez ich naturalny ligand, IFN-y. Komórki pacjentów nie reagowały, nawet na wysokie stężenia IFN-y, co wykazano przez analizę zarówno wczesnej (translokacji jądrowej STAT-1), jak i późnej (aktywacja powierzchniowa HLA-DR) zdarzeń aktywacyjnych. Rysunek 5 Cztery rodzaje dziedzicznego niedoboru IFNa R1. Cząsteczka IFNy-R1 typu dzikiego jest przedstawiona (po lewej), z zewnątrzkomórkową (EC), przezbłonową (TM) i wewnątrzkomórkową (IC). Poziome paski w obszarze wewnątrzkomórkowym reprezentują JAK-1. oraz motywy wiążące STAT-1 (3 i motyw recyklingu receptora (17). Opisane są cztery typy zmutowanych cząsteczek IFNyR1 (prawy, patrz tekst, aby uzyskać więcej szczegółów). Pierwszy (od lewej do prawej) zmutowany receptor (np. Kodowany przez allel 816del4 IFNGR1) nie ma większości domeny wewnątrzkomórkowej; drugi (np. zmutowany I87T) prawdopodobnie wiąże IFN-y o zmniejszonym powinowactwie; trzeci (np. mutant C77Y) nie wiąże IFN-y w ogóle; czwarty (np. mutant 107ins4) nie ulega ekspresji na powierzchni komórki z powodu kodonu stop powyżej domeny TM. Mutacje definiują zatem cztery typy niedoboru IFNaR1, które różnią się w kategoriach dziedziczenia (autosomalny dominujący, AD, autosomalny recesywny, AR), ekspresji powierzchniowej komórek IFNyR (+++, hiper- ekspresji; +, normalnej ekspresji; ekspresji), 125I-IFN-y wiązanie z komórkami (+, normalne; + / p, zredukowane, ale nie znoszone; a, zniesione) i / lub defekt sygnałowy IFN-y (częściowe, upośledzone, ale nie znoszone odpowiedzi komórkowe na kompletny, zniesiony komórkowy IFN-y; odpowiedzi na IFN-y). Ta nowa forma niedoboru IFN-R1 także kontrastuje z częściowym recesywnym (13) i częściowym dominującym niedoborem IFNy-R1 (17), w którym funkcja wykrywalnych receptorów na powierzchni komórki jest upośledzona, ale nie zniesiona (przegląd w pozycjach 29. 32). (Figura 5). W jednej rodzinie (13) i dominujących małych delecjach (818del4 lub 818delT) w 12 rodzinach niepowiązanych (17) wykryto recesywną mutację missense IFNGR1 (I87T). Receptory kodowane przez allel I87T są wykrywane na powierzchni monocytów (13) i prawdopodobnie wiążą się z IFN-y. o niższym powinowactwie niż normalne receptory (mutacja występuje w segmencie kodującym zewnątrzkomórkową domenę receptora). Zmutowane allele 818del4 i 818delT kodują skrócone, wiążące receptory IFN-y, które gromadzą się na powierzchni komórki i nie transdują sygnałów, wywołując przez to dominujący negatywny efekt (17). Normalne (13) lub większe niż normalne (17) liczby receptorów są wykrywane na powierzchni komórki. Defekt funkcjonalny jest tylko częściowy, ponieważ wysokie stężenia IFN-y wywoływać odpowiedzi komórkowe. W opisywanych tu pacjentach oraz u pacjentów z częściowym (dominującym i recesywnym) niedoborem IFNy1R1 wykrywalne są cząsteczki IFNy1 na powierzchni komórki. Jednakże wystąpił całkowity brak odpowiedzi komórkowej na IFN-y. tylko u czterech badanych pacjentów. Wyniki te dostarczają dalszych dowodów na to, że genotyp IFNGR1 jest skorelowany z fenotypem komórkowym, histologicznym i klinicznym (Figura 5). Mutacje powodujące całkowity niedobór IFNaR1 (niezależnie od obecności receptorów powierzchniowych) są związane z ziarniniakami BCG o ziarnistości podobnej do lepromatusa i bardzo ciężkim wynikiem klinicznym, kontrastującym z ziarniniakami gruźliczaka i znacznie lepszą prognozą związaną z łagodnymi mutacjami i częściowym niedoborem IFNy1R1. . Jaki jest mechanizm molekularny leżący u podstaw utraty zdolności wiązania IFN. Pacjent III.1 jest złożoną heterozygotą, a zatem nie jest jasne, czy niefunkcjonalne receptory powierzchniowe są kodowane przez V61Q, lub
[patrz też: gorące szesnastki, ile kalorii spalamy podczas biegania, pytania do zlotych mysli ]
[więcej w: czy da się cofnąć czas, gorące szesnastki, pytania do zlotych mysli ]