Skip to content

W nowatorskiej formie IFN-y niedobór receptora 1, receptory na powierzchni komórki nie wiążą IFN-y

3 tygodnie ago

699 words

Kompletne IFN-y niedobór łańcucha wiążącego ligand receptorowy (IFN. R1) jest zagrażającym życiu autosomalnym recesywnym zaburzeniem immunologicznym. Dzieci dotknięte chorobą niezmiennie umierają z powodu infekcji mykobakteryjnej, chyba że podjęto transplantację szpiku kostnego. Patogenne mutacje IFNGR1 zidentyfikowane do tej pory obejmują mutacje nonsensowne i splicingowe oraz delecje i insercje przesunięcia ramki odczytu. Wszystko to powoduje przedwczesny kodon stop przed segmentem kodującym domenę transbłonową, co uniemożliwia ekspresję receptorów na powierzchni komórki. Zgłaszamy tu dwa sporadyczne i dwa rodzinne przypadki nowej postaci całkowitego niedoboru IFNy1R1, w których na powierzchni komórki wykrywa się normalne liczby receptorów. Dwie delecje w ramce i dwie missensowne mutacje IFNGR1 zidentyfikowano w segmencie kodującym zewnątrzkomórkową domenę wiążącą ligand receptora. Osiem niezależnych mAb mAb specyficznych względem IFNy1, w tym siedem przeciwciał blokujących, dało wzory rozpoznawania, które różniły się pomiędzy pacjentami, co sugeruje, że różne epitopy zostały zmienione przez mutacje. Brak specyficznego wiązania 125I | IFN-y komórkom zaobserwowano u dowolnego pacjenta, jednak komórki nie reagowały na IFN-y. Mutacje powodują zatem całkowity niedobór IFNa-R1 przez zaburzanie miejsca wiązania IFN-a bez wpływu na ekspresję powierzchni. Wykrywanie powierzchniowych cząsteczek IFNy1R1 przez specyficzne przeciwciała, w tym przeciwciała blokujące, nie wyklucza diagnozy całkowitego niedoboru IFNy1R1. Wprowadzenie Ukończono IFN-y niedobór łańcucha wiążącego ligand receptora (IFN. R1) jest rzadkim, zagrażającym życiu autosomalnym recesywnym ludzkim niedoborem odporności (MIM107470) (1, 2). Dzieci dotknięte chorobą niezmiennie rozwijają rozsiewaną infekcję bakterią Calmette-Guérin (BCG) wkrótce po zaszczepieniu żywą szczepionką BCG (3. 6). Rzadkie niedobory i nieszczepione dzieci rozwijają się w ciężkich zakażeniach wywołanych przez prątki gruźlicze (NTM) w środowisku naturalnym we wczesnym dzieciństwie (4. 8). Zgłaszano inne kliniczne choroby zakaźne, ale są one znacznie rzadsze i cięższe (9, 10). Zidentyfikowane patogeny obejmują bakterie wewnątrzkomórkowe, takie jak Salmonella (7) i Listeria (6) oraz wirusy, takie jak wirus ospy wietrznej-półpaśca (6, 10) i wirus cytomegalii (5, 10). Ziarniniaki Mobobacterium są często wieloraczyniowe i we wszystkich przypadkach są słabo ograniczone (brak otaczających limfocytów) i zróżnicowane (bez nabłonkowych lub gigantycznych wielojądrzastych komórek fagocytujących) (2). Dzieci dotknięte chorobą na ogół umierają w dzieciństwie, ponieważ antybiotyki nie powodują długotrwałej remisji choroby prątkowej i IFN-y. terapia jest nieskuteczna przy braku specyficznych receptorów (2). Przeszczep szpiku kostnego jest jedyną dostępną terapią leczniczą (2, 6). Różnorodne mutacje recesywne null IFNGR1 są związane z całkowitym niedoborem IFN a1 (2). Obejmują one mutacje nonsens (7) i splicingu (5, 6, 11) oraz insercje przesunięć ramek (11) i delecje (3, 5, 6). Mutacje wpływają na różne nukleotydy w regionie kodującym IFNGR1 i nie zidentyfikowano ani mutacji założycielskich ani rekurencyjnych. Jednak wszystkie zgłoszone mutacje mają dwie cechy. Najpierw znajdują się w segmencie kodującym zewnątrzkomórkową domenę receptora. Po drugie, dają one przedwczesny kodon stop przed regionem kodującym domenę transbłonową, tym samym uniemożliwiając ekspresję receptorów na powierzchni komórki. Żadne cząsteczki IFNyR1 nie są wykrywane na powierzchni komórki za pomocą cytometrii przepływowej ze swoistymi mAb (2). Wykazano, że komórki pacjentów nie odpowiadają na IFN-y. w doświadczeniach ze świeżo przygotowanymi PBMC (5, 7, 12), transformowanymi wirusem Epsteina-Barra (transformowane EBV) liniami B-komórkowymi (13) i transformowanymi SV40 liniami komórek fibroblastów (11). Molekularne uzupełnienie ubytku komórkowego przez transfekcję genem IFNGR1 typu dzikiego wykazało związek przyczynowy pomiędzy mutacjami IFNGR1 i fenotypem komórkowym (11). Zgłoszono tu czterech pacjentów z trzech niespokrewnionych rodzin z nową postacią kompletnego niedoboru IFNy1R1, w którym cząsteczki IFNyR1 ulegają ekspresji na powierzchni komórki, ale nie wiążą IFN-y. Metody Pacjenci. Zbadano czterech pacjentów z trzech niepowiązanych rodzin. Cechy kliniczne zostaną zgłoszone w innym miejscu. Krótko mówiąc, wszystkie miały rozsiane infekcje BCG wkrótce po zaszczepieniu żywą szczepionką BCG. Wykonano biopsje i stwierdzono, że są one mało zróżnicowane, słabo odgraniczone, a słabo zróżnicowane ziarniniaki tkankowe występują u wszystkich pacjentów (typ II, odnośnik 14). Nie zaobserwowano żadnych innych nietypowych infekcji. W badaniu immunologicznym nie wykryto klasycznych niedoborów odporności, które mogłyby predysponować pacjentów do zakażenia BCG (15, 16)
[więcej w: pharmaceris h stimupurin, ile kalorii spalamy podczas biegania, ciasteczka z wróżbą teksty śmieszne ]
[podobne: podsłuchane w biedrze, zaburzenie częściowe, immunosan ]