Skip to content

Złożona rola receptora progesteronowego w odpowiedzi na uszkodzenie naczyń ad 6

2 tygodnie ago

726 words

Interesujące jest to, że progesteron miał tendencję do łagodzenia odpowiedzi na uszkodzenie u myszy PRKO, chociaż trend ten nie osiągnął istotności statystycznej. Nie jest jasne, czy odzwierciedla to biologicznie istotny efekt progesteronu, który jest niezależny od PR, czy też rzeczywiście był spowodowany przypadkiem. Wpływ progesteronu na odpowiedź z uszkodzeniem naczyń nie był wcześniej badany u myszy. Wcześniejsze badania innych modeli zwierzęcych dotyczące wpływu progestagenów na uszkodzenia naczyń prowadziły do sprzecznych wyników (18. 23), prawdopodobnie z powodu różnic w stosowanej dawce i / lub postaci progestagenu. Kilka innych mechanizmów może również przyczynić się do zwiększonej odpowiedzi na uszkodzenie naczyń przy leczeniu progesteronem obserwowanym u zwierząt z WT. Komórki śródbłonka wyrażają PR, a progestyny mogą hamować migrację i proliferację komórek śródbłonka in vitro i in vivo (16). Jest to potencjalnie ważny mechanizm w modelu urazu tętnicy szyjnej mysiej, ponieważ przywrócenie nienaruszonego śródbłonka przywraca leżące poniżej podstawowe VSMC do stanu spoczynkowego (przegląd w pozycjach 46, 47). Opóźniona re-śródbłonka przedłużyłaby zatem okres, w którym VMSC ulegają proliferacji. Dodatkowe działania progestin na śródbłonku obejmują zmiany w produkcji tkankowego aktywatora plazminogenu-1 i inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (8), hamowanie indukowanej endoteliną produkcji angiotensyny II (48) i zwiększenie wytwarzania trombospondyny (7), wszystkie skutki, które mogłyby wpłynąć na odpowiedź na uszkodzenie naczyń. Wyniki badań in vitro. Wykazano, że hodowane VSMC wykazują ekspresję PR (13-15), ale niewiele wiadomo na temat działania progestyn na VSMC. W obecnym badaniu progesteron hamował proliferację w VSMC hodowanych u samic myszy WT, rozszerzając wcześniejsze doniesienia wykazujące, że progesteron hamuje in vitro proliferację VSMC pochodzących z męskich szczurów (13). Rola PR w pośredniczeniu w antyproliferacyjnym działaniu progesteronu jest potwierdzona przez obserwację, że progesteron hamuje proliferację VSMCs pochodzących z PRKO zakażonych PR, ale nie ma wpływu na proliferację w kontrolnych (GFP) zakażonych VSMCs pochodzących z PRKO. Odwrócenie efektu antyproliferacyjnego progesteronu przez antagonistę PR RU 486 obserwowanego w komórkach PRKO zakażonych PR również potwierdza ten wniosek. Obserwacje te są ograniczone do PRB, ponieważ była to izoforma PR użyta w eksperymentach przedstawionych powyżej. Dalsze badanie potencjalnego swoistego dla izoformy PR wpływu na proliferację VSMC jest przedmiotem trwających badań. Porównanie wyników in vivo i in vitro. Antyproliferacyjne działanie progesteronu obserwowane w VSMCs in vitro kontrastuje ze zwiększoną proliferacją VSMC obserwowaną in vivo po uszkodzeniu u myszy WT traktowanych progesteronem. Może to wynikać z kilku czynników. Wpływ progesteronu na VSMC może być zmieniony, na przykład, przez obecność i bliskość innych typów komórek in vivo. Ponadto punkt końcowy stosowany do oceny proliferacji VSMC w modelu urazu tętnicy szyjnej, znakowania BrdU VSMC w ciągu 2 tygodni po urazie, jest miarą stopnia proliferacji VSMC, ale nie szybkości proliferacji VSMC. Zakres proliferacji VSMC jest prawdopodobnie determinowany przez kilka czynników, z których tylko jeden jest wskaźnikiem proliferacji. Na przykład, jeśli progesteron bezpośrednio zmniejsza szybkość VSMC i proliferację komórek śródbłonka, ale hamuje proliferację komórek śródbłonka w większym stopniu, wynik netto może być dostatecznie opóźnienia ponownego śródbłonka i wydłużenie okresu, w którym VSMC proliferują, zwiększając w ten sposób ogólny poziom zakres VSMC znakowanych BrdU. Dalsze badanie różnic w działaniu progesteronu in vivo i in vitro będzie wymagało dodatkowych eksperymentów, w tym eksperymentów w czasie i doświadczeń kulturowych przy użyciu różnych typów komórek naczyniowych. Różnice te podkreślają znaczenie stosowania in vivo modeli całych zwierząt w celu zajęcia się mechanizmami pośredniczącymi w hormonalnym wpływie na wzrost komórek naczyniowych i uszkodzenie naczyń. Podsumowując, odkrycia te implikują PR w biologii naczyń i poruszają intrygujące zagadnienie mechanistyczne: w jaki sposób utrata PR powoduje wzrost odpowiedzi z uszkodzeniem naczyń, podczas gdy leczenie progesteronem zwierząt WT zwiększa odpowiedź na uszkodzenie. Ponieważ PR jest czynnikiem transkrypcyjnym, prawdopodobne jest zróżnicowane działanie PR na ekspresję specyficznych genów naczyniowych. Jednym z modeli, który mógłby wyjaśnić te odkrycia, jest to, że PR bez ekspresji represjonuje ekspresję genów proliferacyjnych i ta represja ustępuje po stymulacji hormonalnej (Figura 7a)
[podobne: ile kalorii spalamy podczas biegania, czy da się cofnąć czas, sanatorium goczałkowice zdrój ]
[podobne: czy da się cofnąć czas, gorące szesnastki, pytania do zlotych mysli ]