Skip to content

Złożona rola receptora progesteronowego w odpowiedzi na uszkodzenie naczyń

1 tydzień ago

731 words

Badania kliniczne nad hormonalną terapią zastępczą w celu zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym zwiększyły zainteresowanie działaniem progestynowym na układ sercowo-naczyniowy. Jednak rola receptora progesteronowego (PR) w biologii naczyń nie była badana in vivo. Zbadano myszy z wyciętymi płciowymi prątkami PR z wyciętymi jajnikami (PRKO) i ich miotami typu dzikiego (WT), stosując model uszkodzenia tętnicy szyjnej mysiej. Myszy PRKO, którym podawano placebo, wykazywały znacznie większy rozrost komórek przyśrodkowej i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) w odpowiedzi na uszkodzenie naczyń niż myszy WT. Progesteron nie wywierał istotnego wpływu na myszy PRKO, ale pogorszył reakcję na uszkodzenie u myszy WT. VSMC hodowane z aortą myszy PRKO były wyraźnie hiperproliferacyjne, a progesteron nie wpływał na ich wzrost. W przeciwieństwie do wyników in vivo, progesteron hamował proliferację VSMCs pochodzących z WT. Ponadto, ponowne wprowadzenie PR do VSMC pochodzących z PRKO przy użyciu metod adenowirusowych przywróciło hamowanie proliferacji za pośrednictwem progesteronu do tych komórek. Efekt ten został odwrócony przez antagonistę PR, RU 486. Zatem efekty PR i progesteronu różnią się znacznie pomiędzy hodowanymi VSMC i nienaruszonymi naczyniami krwionośnymi. Dane te pokazują bezpośrednią rolę PR w regulacji odpowiedzi na uszkodzenie naczyń i proliferację VSMC. Wprowadzenie Receptory estrogenu ulegają ekspresji w tkankach układu sercowo-naczyniowego, a bezpośrednie działanie estrogenu na układ sercowo-naczyniowy jest obecnie dobrze rozpoznane (patrz punkt 1, 2). Znacznie mniej jednak wiadomo na temat naczyniowej ekspresji receptorów progesteronu i wpływu progestyn na układ sercowo-naczyniowy. Istotną rolę progestyn w procesach behawioralnych i fizjologicznych, które zachowują ciążę u ssaków, uznaje się od wielu lat (3, 4). Niedawno wykazano, że progestyny regulują wiele procesów fizjologicznych, które mają wpływ na proces miażdżycowy. Na przykład progestyny mogą niekorzystnie wpływać na poziomy krążących aterogennych i miażdżycowych lipidów (5) i ekspresję białek krzepnięcia i trombolitycznych (6. 8). Progestyny mogą także hamować wazorelaksację (9. 12) i zmniejszać proliferację obu komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) (13. 15) i komórek śródbłonka (15, 16) in vitro. Chociaż wiele badań obserwacyjnych, w większości związanych z prewencją pierwotną, wspiera działanie przeciwnowotworowe u niezespanych estrogenów u kobiet po menopauzie (przegląd w literaturze 1, 2, 17), wpływ hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) na estrogeny w połączeniu z progestagenami pozostają kontrowersyjne. W badaniach na zwierzętach doniesiono o progestynach w celu odwrócenia działania przeciwnowotworowego estrogenu zarówno u ludzi nie-ludzi (18. 20), jak i u szczurów (21. 23). Wcześniejsze badania obserwacyjne kobiet bez rozpoznanej choroby wieńcowej (CAD) sugerują, że skojarzona HTZ była tak samo korzystna jak sam estrogen (24). Natomiast badanie Heart and Estrogen / Progestin Replacement (HERS) na dużą skalę, randomizowane, kontrolowane badanie do wtórnego zapobiegania, nie wykazało korzyści leczenia skojarzonym HRT przez ponad 4,1 lat u kobiet z ustalonym CAD (25). Chociaż wiele czynników prawdopodobnie przyczyniło się do neutralnego wyniku w badaniu HERS (np. Niewystarczający czas obserwacji), niektórzy badacze spekulowali, że neutralny wynik w badaniu HERS wynika z dodania progestagenu, co sugeruje, że jego obecność w tej populacji może zrekompensować korzystny efekt. działanie naczyniowe samego estrogenu. Receptory progesteronu (PR), podobnie jak inne receptory hormonów steroidowych płciowych, są członkami nadrodziny aktywowanych ligandem czynników transkrypcyjnych, które regulują ekspresję genów po wiązaniu hormonów (26. 31). PR są wyrażane w komórkach naczyniowych (13, 32. 34), a ekspresja PR w tkankach naczyniowych jest indukowana przez estrogen (32, 33), potwierdzając, że bezpośrednie działania naczyniowe progestyn i / lub estrogenu mogą być pośredniczone częściowo przez PR. Do tej pory jednak bezpośrednia rola PR w biologii naczyniowej nie była badana in vivo. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że progesteron, działając poprzez PR, może bezpośrednio zmienić odpowiedź na uszkodzenie naczyń. Aby zbadać rolę progesteronu i PR w odpowiedzi na uszkodzenie naczyń in vivo, wykorzystaliśmy mysi model uszkodzenia naczyń (35. 37) do zbadania odpowiedzi na uszkodzenie tętnic szyjnych u samic myszy z knockoutem PR (PRKO) i ich typu dzikiego (WT) rodzi z miotu. Metody Myszy PRKO były generowane przez ukierunkowane zakłócenie egzonu genu PR i są pozbawione obu znanych form PR, PRA i PRB (38). Myszy te rozwijają się normalnie do wieku dorosłego, chociaż samice wybrały zaburzenia rozrodcze (39) i endokrynologiczne (40). Mysi model tętnicy szyjnej
[przypisy: olej lniany budwigowy oleofarm, pytania do złotych myśli, ciastka z wróżbą teksty ]
[podobne: przychodnia pruszcz gdański, sanatorium goczałkowice zdrój, mleko kokosowe właściwości ]